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氢气医学发现背后的故事,意外!

学术界一般比较重视通讯作者,因为通讯作者是责任作者,也是研究所有者或老板,第一作者反而不是那么受重视,因为第一作者经常不是论文的责任人。东京健康长寿医学研究所大泽郁朗教授(Ikuroh Ohsawa)是2007年在《自然医学》杂志发表氢分子生物学里程碑论文的第一作者。因为第一作者往往是研究的真正完成者,贡献也不容忽视。
 

2007年大泽郁朗在日本医学大学老年病研究所太田成男教授课题组,氢分子领域20余篇数篇关键论文都是他作为作者完成,后来太田课题组关于动脉硬化的保护效应的论文他仍作为第一作者,后期他独立带领的课题组也发表了氢气用于精子保护效应的研究。至今仍然活跃在氢气医学研究领域。为了进一步了解2007年氢气医学研究的背后细节,我们从大泽郁朗的视角来认识这个过程。从这个访谈中我们会发现,氢气效应的研究思路来自企业对氢水效应研究的需求,并不是学术界,当然利用现代科学实验获得证据也是非常关键的贡献。2007年的真正贡献并不是发现了氢气的作用,而是对氢气效应的机制进行了探索,提出了选择抗氧化的概念。研究人员虽然思路来自氢水,但并不认为氢水是理想给氢气的路径,而是选择了氢气吸入作为给氢气的方法。访谈中也提及学术界开始对氢气生物效应无法理解无法接受的情况。
 

太田成男小组提出氢气中和羟基自由基,在《自然医学》发表氢气医学研究论文,已经过去10多年。第一作者Ikuroh Ohsawa对当时开展氢气医学研究的回忆。
 

开展这一研究的原因,是一家氢水制造设备公司给日本医科大学老年医学研究所太田成男教授实验室的赞助。Ohsawa认为应该是2004年夏天前,有一个红色的氢气罐和一个氢水制造设备连接。大泽本来不认为氢气抗氧化的研究有什么意义,因为他认为氢气不可能具有这样的作用,他非常了解在室温常压下氢气比较稳定,尽管某些细菌等微生物具有利用氢气的能力,拥有氢化酶是这些微生物利用氢气的基础。高等生物如哺乳动物细胞内并没有氢化酶,所以他认为氢气不可能对人和动物能产生作用。但作为实验研究学者,他需要实验结果说话,他希望拿到氢气没有作用的证据。于是将氢气溶解在细胞培养基中,观察对氧化应激损伤的细胞的作用,让他吃惊的是,结果氢气竟然能消除细胞氧化损伤的发生。
 

意外结果当然意味着突破,但是必需首先确认这种现象具有可重复性。新发现需要新理论解释,要根据研究结果建立理论假说,这需要非常严格的实验检测条件。例如需要分析氢气的许多物理化学性质,包括氢气在水中的溶解度,氢气溶解速率,氢气是否含有其他杂质,溶解氢气的水的pH是否发生改变。培养基中氧气的浓度会因为氢气的溶解而降低,进行细胞学研究需要对氧气浓度进行校正。开始分析少量溶液中氢气浓度时他们遇到了困难,后来找到丹麦unisense有一种氢气浓度分析电极克服了这个困难。这种氢气分析电极时为了检测海底热泉氢气浓度发展出的技术。
 

经过小心评估,Ohsawa确定氢气真的能抑制细胞氧化损伤。确定了这种效应,接下来就面临这样的问题,氢气在细胞内一定引起了某种改变,为什么氢气能够抑制细胞氧化应激损伤?Ohsawa和太田成男教授共同提出一个假说,认为氢气一定能和羟基自由基发生反应,羟基自由基是氧化活性最强的活性氧,是导致细胞氧化损伤的关键因子。如何分析羟基自由基?幸运的是,东京大学Nagano博士发明的荧光试剂能对羟基自由基进行定量。
 

第一次公开报道氢气抗氧化作用是在神户召开的日本生化学会年会上。大多数代表包括一些线粒体和氧化应激领域的专家都不理解这个报告。好像一听到氢这个词,大家立刻联想到氢离子,而不是氢气分子。一些代表猜测氢气在水中能变成氢离子,这事实上不可能发生。没有人认为氢气能具有生理效应。他们只能给大家耐心地解释氢分子、氢离子和氢原子的区别。
 

第一个动物实验是大脑缺血再灌注损伤,这是一种脑梗死模型。再灌注损伤就是血流中断后血流恢复带来的额外损伤,这个过程会立刻产生大量羟基自由基,能导致大脑细胞死亡。脑缺血再灌注模型不容易建立,日本医科大学Katsura博士 和Takahashi先生是这方面的高手。采用这个模型观察氢气吸入对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用。
 

2007年的论文,开始时是考虑用氢水而不是吸入氢气,因为赞助企业是做氢水的。所以用氢气吸入代替氢水,一是希望能增加氢气的摄取剂量,二是氢气吸入在方法上比较容易实现。吸入氢气后,氢气通过肺溶解在血液,随后经过血液循环进入大脑。因为氢气在空气中的可燃浓度是4-74%,为了操作安全,实验采用4%以下浓度的氢气。(其实在小体积实验中,超过可燃浓度不是问题)。结果发现给脑缺血的大鼠吸入不同浓度(1-4%)的氢气,能显著减少脑细胞损伤和死亡,其中2%的氢气效果最好。不过,2%的氢气吸入效果,稍小于8%的氢气效果。(这个结果比较诡异,因为根据其文章结果,2%氢气比1%和4%的都好,8%怎么又比2%的好?)
 

上述研究结果随后称为启动心肺复苏后脑损伤保护临床试验的依据。庆应义塾大学Motoaki Sano博士是负责这一临床试验项目。Sano博士非常具有远见卓识,对开展氢气医学临床研究非常积极。研究也在眼科临床领域进行了扩展,日本医科大学 Igarashi和Takahashi博士开发了一种用于眼球灌洗液。目的是用于青光眼手术带来的角膜损伤,手术过程会产生羟基自由基,通过含有氢气的灌洗液持续冲洗。由于灌洗液含有氢气的量比较小,Ikuroh Ohsawa自己开始都担心无法实现效果,但后来的研究结果表明效果明显。(其实这是一种典型的误解,即使从事氢气医学研究的Ohsawa也容易出现的误解,虽然冲洗液中氢气含量不多,但这种局部使用的氢气剂量远远高于饮用氢水和吸入氢气,全身使用要达到灌洗液的氢气浓度是极其困难的。)
 

Ohsawa开始对饮用氢水并不看好,但是后来的研究结果让他逐渐打消了顾虑。饮用氢水虽然是非常好的氢气保健日常使用方法,但也存在一些明显不足。因为氢气的溶解度比较小,饮用氢水很难获得的大剂量氢气,但是血液中氢气浓度短时间可高于大多数低浓度氢气吸入的情况。由于氢气的强大扩散能力,饮用氢水后血液内高水平氢气只会一过性出现,饮用氢水后30分钟,体内氢气几乎完全被排出体外。当然通过增加饮用氢水量,提高氢气溶存度(不是溶解度),反复饮用等方式,可以部分解决这个问题,但并不能彻底解决问题。当然医学研究需要证据说话,到底是否有效需要进行实验。
 

从研究证据上看,饮用氢水或注射氢水的结果也不错,例如早期研究发现,给高脂饮食动脉硬化动物饮用氢水4月,能非常有效地预防动脉硬化斑块的形成。日本医科大学Ishikawa先生负责观察动脉斑块的观察。这个日本医科大学的研究结果后来被中国学者多次验证。
 

后来越来越多研究人员确定了氢水对动物和人类疾病的改善效果,包括对帕金森病的临床改善效果。名古屋大学Kinji Ohno博士和九州大学Mami Noda博士分别开展氢水改善帕金森病的研究。Ohno博士氢水改善帕金森病的研究结果,初看起来让人感到不可思议,因为氢水的改善效果太好了,让人无法相信。但是随后发表的Noda博士的研究数据能验证这一结论。两篇论文在2009年同一时期发表(Fu et al. 2009; Fujita et al. 2009)。氢水能显著改善帕金森病,至少在动物模型是这样的。看到这些结果,顺天堂大学Hattori博士启动了一项氢水改善帕金森病的临床试验。
 

大泽教授的简历

教育背景

1984年 东京大学化学工程系工学士

1992年 东京大学工程学博士

工作经历

1984-1994 日本瑞翁有限公司生物化学研究所研究者

1994-2000 精神病学研究中心研究员

2001-2003 川崎日本医科大学副教授

2003-2008 川崎日本医科大学讲师

2008-2010 川崎日本医科大学教授

2010-现在 东京都市老年医学研究所副主任
 

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