氢气抑制卵巢癌的实验研究，氢气能抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移
●卵巢癌与乳腺癌、宫颈癌井称为妇科三大肿瘤,乳腺癌发病率最高,卵巢癌死亡率最高。
●我们的研究发现氢气可以抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。
卵巢癌常常被看作是女性肿瘤的“隐身杀手”,由于卵巢位于盆腔深处,位置隐秘,初起症状轻微,常规妇科检查一般只能查到卵巢囊肿。然而由于引起卵巢囊肿的原因有很多，例如女性生理周期紊乱也会引起卵巢囊肿,但这种囊肿在生理期后就会恢复正常。而有病变的囊肿则不然,经期后并不会恢复,这时需要进一步检查才能判断它到底是正常卵巢囊肿还是卵巢癌。很多情况下卵巢癌即便发展到晚期,卵巢本身也不会变大,这极易让人忽视，往往等到确证为卵巢癌时已到了癌症晚期,这时已丧失了最佳改善时机。据统计,全球每年有22万以上女性患上卵巢癌,其中约有六成患者死亡。在西方,妇科医生之间流传着一句话:如果“癌症”是英语语言中最为可怕的单词之一,那么对大部分女性而言,“卵巢”则是它前面最糟糕的定语。在中国,卵巢癌的改善现状同样不容乐观,5年生存率还不足40%。
与大部分癌症改善领域的突飞猛进、新药迭出相比,卵巢癌已近30年没有出现新的一线用药。可以说,难发现、难诊断、难改善是导致卵巢癌存活率低的最重要的三个关键词。
氢气对癌症的潜在改善效果其实早有人研究。早在1975年,来自美国的一项研究表明,高压氢气对皮肤鳞状细胞具有改善作用[1]。研究者们将荷瘤小鼠暴露在8个大气压97.5%氢气下连续16天,结果发现氢气的抗肿瘤作用非常明显。在氢气改善10天内就已经发现有些小鼠的肿瘤组织变成黑色,有的小鼠肿瘤体积明显缩小,还有些小鼠肿瘤甚至已经脱落,同时所有的小鼠并没有表现出任何不好的后果,该研究发表在著名的 Science杂志上。然而,由于高压氢气需要特殊设备储存,并且存在安全隐患,后续关于高压氢气改善癌症的研究少有报道。自从2007年日本太田成男教授发现微量氢气就能发挥生物学效应以后,氢气在癌症领域的研究才逐步开启。我们课题组的动物和细胞实验研究发现,，氢气在卵巢癌的改善中具有潜在的应用价值,该研究成果已经发表在 Trans/ Cancer Res上。下文将简单介绍一下我们的这项研究成果。
为了研究氢气对卵巢癌的作用,我们首先建立了卵巢癌的模型小鼠:选取两种卵巢癌细胞Hs38.T和PA-1皮下接种到实验小鼠上,两周后即可观察到肿瘤的生长。然后将这些荷瘤小鼠随机分为两组:其中一组是吸氢组,该组小鼠每天吸氢3次,每次30分钟,连续吸氢6周(吸氢机采用上海潓美氢氧气雾化机,吸入的气体含氢66%,氧34%);另外一组为对照组,呼吸正常空气。两组小鼠除呼吸不同外,其余均在相同条件下进行饲养。实验结果如图1所示,6周氢气吸入能显著抑制肿瘤生长,肿瘤体积平均缩小32.3%,其中一项表征肿瘤恶性增殖程度的指标Ki67表达下降30%,这说明肿瘤生长得到了显著的抑制。同时我们还发现,一项表征肿瘤血管生成的指标CD34下降了74%,这表明氢气可以减少肿瘤血管的生成。血管担负着传送氧气、运输营养的职责,身体的器官和组织都缠绕着密密麻麻的血管,肿瘤组织也不例外。由于癌细胞生长繁殖特别旺盛,它们对氧气和营养的需求也特别高,所以在肿瘤生长的时候会释放一些促进血管生长的信号,让更多的血管延伸到肿瘤里去,给它运输更多的氧气和营养。我们推测,吸氢改善后,这些肿瘤血管显著减少了,结果导致给肿瘤提供的氧气和营养减少,最终使得肿瘤生长变慢,这也许是吸氢抑制卵巢癌生长的原因之一。
肿瘤细胞除了具有超强的繁殖能力外,还有很多正常细胞所不具有的“本领”,比如它们可以侵袭临近组织,向远处转移,这也正是引起肿瘤复发转移,最终导致肿瘤患者死亡的主要原因。那么,氢气除了可以抑制肿瘤生长外,是否还会通过其他方式来对付肿瘤细胞呢?接下来我们进行了细胞实验来研究氢气对肿瘤细胞生物学功能的影响。首先,我们制备了富含氢气的细胞培养液,然后分别用正常细胞培养液和富氢培养液来培养卵巢癌细胞。实验结果如图2所示,氢气在体外可以显著抑制肿瘤细胞的生长,这与之前的动物实验结果相吻合。同时,细胞侵袭(见图2,C、D)和迁移(见图2,E、F)实验结果表明,经过富氢培养液培养后,卵巢癌细胞的侵袭能力和迁移能力均显著下降,这提示氢气可能会抑制卵巢癌细胞的转移。要知道,肿瘤的复发转移才是导致患者死亡的主要原因,如何抑制肿瘤复发转移一直是肿瘤改善的最大难题。尽管我们的研究发现氢气可以抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移,然而还需要更多的实验证据,尤其是动物和临床试验证据来支持。如果将来能够证实氢气可以抑制肿瘤的复发转移,那么这无疑会给肿瘤患者带来新的希望。
在细胞实验中,我们还有一项重要发现，那就是氢气对肿瘤干细胞具有显著的抑制作用。如图3所示,体外肿瘤球形成实验表明,氢气处理可以显著减少肿瘤球的数目和大小,这提示氢气对肿瘤干细胞具有潜在的抑制作用。肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞,它们既具有高度增殖和自我更新能力,同时还具备多向分化潜能,也就是说它们不仅会自我复制,还会在外界刺激下转变成其他类型的细胞。目前的肿瘤干细胞学说认为,肿瘤实际上是由多种不同类型的细胞组成,其中只有肿瘤干细胞才具有强致癌性和高侵袭性。虽然这部分细胞仅占肿瘤细胞很小的比例,但它们在肿瘤的复发转移中却发挥着重要的作用。肿瘤复发转移后要形成新的肿瘤必须有肿瘤干细胞的参与。除了卵巢癌细胞外,我们在宫颈癌细胞中也观察到了氢气对肿瘤干细胞的抑制作用。如图4所示,体外肿瘤球形成实验表明,宫颈癌来源的HeLa细胞经富氢培养液培养后,肿瘤球数目和大小与正常培养的细胞相比均显著降低[4]。
结合目前氢气在其他肿瘤方面的研究来看,我们认为氢气有可能作为现有肿瘤改善的辅助改善手段发挥重要作用。
一是氢气可以直接对肿瘤细胞自身产生作用。综合我们以上实验结果表明,呼吸氢气能够显著抑制卵巢癌小鼠的肿瘤生长,氢气的抗癌作用可能与其抗肿瘤血管生成,降低肿瘤细胞侵袭和迁移能力,以及抑制肿瘤干细胞生长密切相关。需要说明的是,我们的研究还只是动物和细胞实验的结果,因为卵巢癌种类较多,每个患者的肿瘤病理过程也并一样,存在着多样性和复杂性,氢气改善卵巢癌还需要更多的实验证据,尤其是临床研究证据的支持。
二是氢气也可能让患者增强自身免疫力,帮助患者自己战胜癌症。来自日本学者的临床研究发现,癌症患者体内负责杀灭癌症的T淋巴细胞容易老化耗竭,吸入氢气后能够重新激活这些细胞,使得能够杀灭癌症的T淋巴细胞的比例增多[5],而这种改变和患者的预后有密切关系,也就是说氢气的抗癌症作用可能是通过提高患者的免疫力实现的。
三是氢气能够缓解肿瘤放化疗产生的毒副作用。关于这方面的研究目前已有很多报道,例如早就有临床研究证明氢气能缓解放疗和化疗的副作用。动物实验的证据就更多了,如氢气能够对抗化疗药物顺铂导致的肾脏毒性损伤等。
谢飞 赵鹏翔 马雪梅
[1] Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science, 1975.1904210:152-154
[2] Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med, 2007, 13(6): 688-694
[3] Shang L, Xie F, Li JL, et al. Therapeutic potential of molecular hydrogen in ovarian cancer. Trans/ Cancer Res.2018,8(1)
[4]商蕾,李佳腊,苏泽华,等氢分子对宫颈癌细胞Hela的影响.生物技术进展,2018,8:1-9
[5] Akagi J and Baba H. Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients with advanced colorectal cancer to improve prognosis. Oncol Rep, 2019, 41(1): 301-311
[6] Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, et al. Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice. Cancer Chemother Pharmacol,2009,64(4):753-761
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