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镁氢治疗呼吸窘迫综合征机制研究

氢气生物学效应研究热火朝天,已经有近1000篇原始论文发表,证明对200多种疾病和损伤具有潜在治疗价值,也有100多篇临床试验结果发表,初步证明对人类疾病具有治疗效果。但是作为一种气体,氢气具有溶解度低,扩散能力强的问题,这些特点导致氢气难以大剂量维持性给药,非常不利于氢气发挥最佳效应。氢化镁是一种对人体安全的给氢气工具,初步研究能产生理想的疾病治疗效果。但这方面的研究仍然比较少见。海军军医大学卢宏涛小组等最近开展的系列研究,对氢化镁的临床应用提供了重要证据。本文是卢宏涛和同济大学肺科医院同行合作并最近发表在Oxidative Medicine and Cellular Longevity。
 
急性呼吸窘迫综合征( ARDS)是一种有害的宿主反应,由脓毒症、严重创伤休克、胰腺炎或吸入有毒气体等多种情况引起。ARDS仍是脓毒症患者发病和死亡的主要原因(约40%)。ARDS的特点是肺泡内皮和上皮屏障的破坏,进而导致肺泡和间质水肿、气体交换受损和低氧血症。此外,炎症和氧化应激的增强是ARDS的病理标志。由于肺组织中存在多种细胞类型,包括内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞,ARDS的发病机制尚不清楚。目前尚无有效的药物治疗提高ARDS患者的生存率。此外,急性呼吸窘迫综合征幸存者往往遭受不可逆转的身体损伤,严重影响其生活质量。虽然已经尝试过许多药物治疗,如糖皮质激素、表面活性剂、蛋白酶抑制剂、抗炎、抗血栓和纤溶治疗,但没有一种被证明是完全有效的。因此,有必要明确ARDS的分子机制,寻求更有效的治疗方法。(重型新冠状肺炎的治疗就是典型的脓毒症和呼吸窘迫综合征存在的问题,大家有目共睹)
 
氢气(H2)是一种新型的抗氧化剂,2007年Ohsawa等人首次报道,它可以通过抑制羟基自由基(•OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO-)来缓解氧化应激。据报道,氢具有抗氧化、抗炎症和抗凋亡作用,并被证明是一种治疗不同疾病的新方法,如脑、心肌、肝、肾和肠道疾病。特别是吸入氢能减轻大鼠肺毒性损伤,对小鼠慢性阻塞性肺疾病(COPD)有保护作用。据报道,氢可以减少小鼠体内的细胞因子风暴和氧化应激反应。
 
上述研究中所有的动物模型主要通过富氢水、富氢生理盐水(NS)和H2三种方式对氢进行处理。由于组织中的氢浓度依赖于给药途径,富氢水中H2的数量有限。在本研究中,我们使用氢氧化镁治疗ARDS,这是一种很有前途的氢源,具有很高的储氢能力(7.6% wt%)。氢化镁在室温下进行水解反应,可以产生所需量的H2: MgH2+2H2O→Mg(OH)2 +2H2。氢化镁的副产物无毒,有可能在临床实践中进行生物应用。
 
本研究旨在探讨氢化镁在ARDS中氧化应激介导的炎症和凋亡病理生理中的作用,为氢化镁作为新型治疗靶点治疗ARDS提供循证线索。通过探讨氢氧化镁对两种ARDS模型的保护作用及其在脂多糖(LPS)诱导的A549细胞ARDS模型中的作用机制。
 
结果表明,LPS能诱导肺泡上皮细胞(AEC)的氧化应激、炎症反应、凋亡和屏障破坏。氢化镁可通过下调炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的表达发挥抗炎作用。此外,氢化镁通过消除细胞内ROS降低氧化应激,通过调节细胞色素c、Bax和Bcl-2的表达抑制细胞凋亡,通过上调ZO-1和occludin的表达抑制屏障破坏。作用机制方面,氢化镁处理后,p-AKT、p-mTOR、p-P65、NLRP3和活性caspase-1的表达降低,表明AKT/mTOR和NF-κB/NLRP3/IL-1β通路参与了氢化镁的保护作用。此外,体内研究还表明,氢化镁处理的小鼠生存率更高,病理损伤更弱。上述结果表明,氢化镁可能通过调控AKT/mTOR和NF-κB/NLRP3/IL-1β通路,抑制lps诱导的炎症反应、氧化应激损伤、细胞凋亡和屏障破坏,从而发挥对ARDS的保护作用,可能为ARDS的防治提供一种潜在的策略。
 
 
 
 
 
 
图1氢化镁可减轻ARDS,提高内毒素血症小鼠的存活率。(a)不同分组小鼠的生存曲线。(b)肺组织H&E染色(100x和200x)。
 
核心结果图,结果显示氢化镁组能将死亡率从100%下降到60%。肺组织病理改变符合氢化镁有效。
  
 

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