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两周的氢气吸入可显着逆转晚期非小细胞肺癌患者的适应性和先天免疫系统衰老

恶性肿瘤的复发和转移难以控制,主要原因可以归结为三个:
1)免疫衰老;
2)肿瘤相关因素;
3) 癌症治疗本身。
免疫衰老的特征是免疫系统在自然衰老过程中逐渐退化。长期的荷瘤状态也会导致细胞毒性淋巴细胞的衰竭和衰老,包括T细胞、自然杀伤(NK)细胞、NKT细胞和γδ(γδ)T细胞。2 , 3肿瘤因素与过度的肿瘤负荷和严重抑制的免疫功能有关,包括增加的 CD4 + CD25 +调节性 T 细胞。目前,多种常规治疗已被证明可以加速残留肿瘤的复发和转移,包括手术、放疗、化疗、甚至全身麻醉。

在所有癌症中,肺癌在全世界的发病率最高,其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占病例的 85%。由于肺癌缺乏早期症状,许多患者在确诊时已处于晚期,存活时间通常为 1 年。研究表明,近 27% 接受手术和化疗的患者死于复发和转移。因此,无论是在标准疗法之前还是之后,免疫重建都是延长晚期癌症患者生存期的必要方法。目前的免疫重建策略主要包括过继性免疫细胞补充、特异性或非特异性免疫激活剂、癌症疫苗和运动。作为一种抗氧化气体,氢气可以扩散到淋巴细胞的线粒体中,并选择性地中和氧自由基。此外,氢气吸入已被证实可降低晚期结直肠癌患者细胞毒性 T 细胞表面PD-1 的表达(细胞衰竭的标志),从而延长无进展生存期和总生存期。在这项研究中,对晚期 NSCLC 患者的免疫衰老进行了测试,并在患者等待治疗期间使用氢气吸入来逆转免疫衰老。

2019年7月至2019年9月,20名在复大肿瘤医院住院并需要等待2周治疗的晚期NSCLC患者参加了这项自我对照研究。根据注册的临床试验(ClinicalTrials.gov,ID:NCT03818347;注册日期:2019年1月24日),纳入标准包括:影像学和病理学诊断为III期或IV期NSCLC 18;肿瘤编号 1-6;最大肿瘤长度 < 2 cm;卡诺夫斯基表现状态(KPS)评分≥70 19;预期生存时间 > 6 个月;血小板计数≥80×10 9 /L;白细胞计数≥3×10 9 /L;中性粒细胞计数 ≥ 2 × 10 9/L; 和血红蛋白≥80 g/L。排除标准包括有心脏起搏器、脑转移、3级高血压或糖尿病并发症、严重心肺功能障碍的患者。没有患者在氢气吸入期间接受任何标准治疗。

NSCLC患者KPS评分和肺部症状的变化
所有患者均接受了 2 周的氢气吸入,没有出现与治疗相关的不适或副作用。氢疗前后 2 周的呼吸功能、KPS 评分和肺部症状的结果见于表 2. 在氢气治疗结束时,出现不同肺部症状的人数减少,中度咳嗽和轻度呼吸困难的人数减少。
接受氢治疗的NSCLC患者T细胞亚群的变化
这部分测试由三个部分组成:CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞和分泌细胞因子的辅助 T (Th) 细胞。在开始氢疗法之前,确定了六个主要的免疫衰老指标。在这些指标中,异常低的指标包括功能性辅助性和细胞毒性T细胞、Th1和滤泡性Th细胞的百分比;异常升高的指标与衰竭和衰老的细胞毒性 T 细胞的百分比有关(图1)。CD4 +亚群,功能性Th细胞在氢气吸入1周后增加至正常范围内,2周后明显增加(P < 0.05)。氢疗 2 周后,耗尽的 Th 细胞和调节性 T 细胞均逐渐减少(均P < 0.05)(图 1A)。CD8 +亚群,吸氢2周后功能性细胞毒性T细胞增加至正常范围内(P <0.05);治疗 2 周后,衰竭和衰老的细胞毒性 T 细胞均逐渐减少至正常范围内(均P < 0.05)。图 1B)。对于分泌细胞因子的 Th 亚群,只有 Th1 细胞在氢吸入治疗 2 周后逐渐增加接近正常范围(P < 0.05;图 1C)。吸入氢气后 2 周内没有其他细胞发生显着变化。
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图1
非小细胞肺癌患者吸入氢气前后 T 细胞亚群的免疫测定。
注:(A) CD4 +子集的测试结果。(B) CD8 +子集的测试结果。(C) 细胞因子分泌 CD4 +亚群的测试结果。图中平行的红色长线代表正常范围,黑色短线代表各时间点的平均值,粉色单元格名称代表氢气处理前的异常指标。通过重复测量方差分析和 Bonferroni 多重比较检验分析数据。* P < 0.05。CXCR5:CXC趋化因子受体5型;Th:助手T;Tfh:卵泡助手 T。
 
接受氢治疗的NSCLC患者NKT和NK细胞的变化
在氢疗开始前,总NKT细胞、活化NK细胞和杀伤NK细胞亚群的百分比均低于正常范围(图 2)。吸入氢气一周后,活化的 NK 细胞亚群增加至正常范围内(图 2C)。两周后,总 NKT 和杀伤 NK 亚群均高于治疗前的百分比(均P < 0.05;图​​​图2A2A和​​​DD), 活化的 NK 细胞明显升高 ( P < 0.01;图 2C)。吸入氢气后 2 周内,总 NK 细胞没有显着变化(图 2B)。
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图 2
非小细胞肺癌患者吸入氢气前后自然杀伤 (NK)T 和 NK 细胞的免疫测定。
注:(A) NKT 细胞数量的变化。(B-D) NK 子集的测试结果。图中平行的红色长线代表正常范围,黑色短线代表各时间点的平均值,粉色单元格名称代表氢气处理前的异常指标。通过重复测量方差分析和 Bonferroni 多重比较检验分析数据。* P < 0.05,** P < 0.01。

接受氢治疗的NSCLC患者γδT细胞亚群的变化
T氢疗开始前,Vδ1细胞和杀伤Vδ1细胞百分比均高于正常范围,Vδ2细胞百分比低于正常范围(图 3)。吸入氢气1周后,γδT细胞中Vδ2细胞的百分比上升至正常范围内(图 3C)。两周后,γδ T 细胞和 Vδ2 细胞总数均高于治疗前的百分比(均P < 0.05;图​​​图3A3A和​​​CC),耗尽的Vδ2细胞低于处理前( P < 0.05;图 3C); 耗尽的 Vδ1 细胞显着减少 ( P < 0.001;图 3B),杀伤Vδ2细胞显着增加(P < 0.01;图 3C)。吸入氢气后 2 周内没有其他细胞发生显着变化。
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图 3
非小细胞肺癌患者吸入氢气前后 gamma delta (γδ) T 细胞亚群的免疫测定。
注:(A) γδ T 细胞数量的变化。(B) Vδ1 子集的测试结果。(C) Vδ2 子集的测试结果。图中平行的红色长线代表正常范围,黑色短线代表各时间点的平均值,粉色单元格名称代表氢气处理前的异常指标。通过重复测量方差分析和 Bonferroni 多重比较检验分析数据。* P < 0.05,** P < 0.01,*** P < 0.001。NK:自然杀手;PD-1:程序性细胞死亡蛋白 1。
 
这项研究报告的主要证据表明,两周的氢气吸入可以显着逆转适应性和先天免疫系统的衰老。本文的局限性在于参与人数少,氢气治疗时间短,因此以下问题尚不清楚:
1)长时间吸入氢气能否持续改善免疫功能;
2) 免疫改善的最佳水平;
3)停止吸氢后疗效是否反弹;
4)治疗前改善免疫功能是否会减少肿瘤复发和转移。
这些问题应在未来的研究中进一步研究
 
 
 

 

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