争鸣：氢气是能量代谢促进分子

氢气曾经被认为是生理惰性气体，现在成了医学气体的活跃成员，受到众多生物医学领域的强烈关注。大量研究表明，氢气对多种疾病和损伤具有改善作用。作为一种改善性气体，氢气能选择性中和有毒自由基，但不影响具有信号作用的活性氧，不会干扰细胞信号稳态。

分子体积小和无极性，决定了氢气具有强大的扩散能力，非常容易进入大分子物质难以到达的细胞内结构如线粒体和细胞核内(氢气的扩散能力决定了氢气可以扩散入各种生物大分子结构内部)。研究表明，氢气能减少线粒体急性氧化应激，对线粒体功能具有保护作用。氢气也能维持线粒体膜电位，提高ATP的产生。一般关注氢气的抗氧化作用，但很少有人关注氢气对线粒体能量代谢的影响。长期关注氢气医学研究的贝尔格莱德大学医学院学者Sergej M. Ostojic最近发表论文，提出氢气至少有四种可能调节线粒体能量代谢，其中饥饿素通过其受体GHS-R1α是最重要的通路。虽然假说很不错，但日本美女教授Mami最近给出不同的证据，饥饿素虽然有作用，但没有那么重要。

日本九州大学药理学院病理生理学实验室Mami Noda野田麻美曾经报道，连续4天饮用低浓度(~ 0.04 mM H2，约0.08ppm )氢水能促进饥饿素基因表达(mRNA增加)。饥饿素实际功能是促进生长激素分泌，也具有神经保护作用。野田麻美教授随后证明，氢水诱导的胃肠道饥饿素分泌是保护帕金森小鼠大脑神经元的重要原因。不过最近她采用饥饿素基因敲除小鼠，修正了这个观点，认为饥饿素虽然参与氢气的作用，但没有饥饿素，氢气依然能发挥作用。我最近和野田麻美联系，她对氢气的作用依然重视，但表示研究氢气作用机制非常困难。我表示希望有机会能邀请她来中国参加我们的学术会议，和中国的学者面对面交流。她也表示愿意接受我的邀请。

虽然研究中没有关于能量代谢方面的研究，但是氢气可以激活GHS-R1α，意味着能启动能量代谢通路(图)。因为饥饿素是线粒体能量代谢的关键调节分子，当增加饥饿素到0.5nM，和人体饥饿情况下血液中浓度接近，人类塞尔托利细胞的线粒体复合物III和V蛋白水平增加，这些蛋白都是复杂线粒体电子传递链，提示饥饿素具有促进细胞线粒体能量代谢的作用。饥饿素也可以降低线粒体内膜跨膜电位。

氢气对线粒体能量代谢的调节通路

如果氢气能上调脑、肌肉、肝脏等能量代谢旺盛组织细胞GHS-R1α，促进线粒体能量代谢率，这可以部分解释氢气生物学作用的广泛性，而且这些作用难以用抗氧化效应解释。

尽管目前缺乏氢气影响饥饿素分泌的剂量效应关系研究，但是饮用氢水可以让饥饿素水平增加到1.9倍，这已经足够产生促进能量代谢的效应。

饥饿素作为氢气作用的分子基础，也可以解释某些研究结果。例如氢气能提高葡萄糖转运蛋白的表达，促进葡萄糖的消耗率。如果是氢气促进了饥饿素功能，产生这些效应理所当然。Martins等报道0.5nM饥饿素可以提高葡萄糖转运蛋白1表达，但不影响葡萄糖转运蛋白2和3的表达。饥饿素对其它线粒体相关分子的影响也有许多报道。这些研究提示饥饿素对Krebs环有调节作用。这也符合氢气通过饥饿素发挥能量代谢调节作用的解释。

氢气能刺激糖尿病动物葡萄糖转运蛋白4的细胞膜定位，促进葡萄糖进入细胞。论文作者认为，氢气的作用是通过激活AMPK和PI3K刺激胰岛素功能。氢气能显著提高葡萄糖转运蛋白4表达，这也是胰岛素调节的蛋白分子。当然氢气上调葡萄糖转运蛋白4也可能是通过GSK-3β或GTP Rac1通路。总之，氢气调节葡萄糖代谢可以通过胰岛素依赖通路，也可以通过不依赖胰岛素的通路。因为胰岛素和饥饿素存在相互关系，氢气对代谢性疾病如肥胖和糖尿病的改善属于全新的改善理念。当然理念新不新并不重要，效果才是关键，没有效果都是瞎扯。

最后，氢气对能量代谢的调节作用也可能是通过FGF21，这个氢气效应分子是太田成男教授小组对氢气改善肥胖小鼠的研究中发现的。FGF21是一种肝脏激素，能促进脂肪算和葡萄糖的利用。Kamimura等报道，氢水能提高小鼠肝脏细胞内FGF21基因表达。同时能在不影响运动量的情况下促进氧气消耗。但是作者对氢气影响FGF21表达和刺激线粒体能量代谢的关系没有深入研究。SIRT1是代谢感受分子，具有感受营养信号和促进代谢平衡的作用。氢气对线粒体能量代谢的影响也可能与这个分子有关。

氢气对能量代谢的影响可能的调节通路包括，1)饥饿素相关通路，激活饥饿素受体;2)饥饿素相关通路，激活GLUT1;3)非饥饿素相关通路，激活GLUT4;4)非饥饿素相关通路，激活FGF21。

从疾病改善角度，外源性氢气作为一种能量代谢促进剂对许多神经退行性疾病和代谢疾病疾病产生改善作用。初步的研究证据提示，氢气在代谢性疾病领域有非常好的应用前景。

主要参考资料：

Theranostics 2017; 7(5):1330-1332. doi:10.7150/thno.18745