关键词：分子氢(H₂），选择性抗氧化，气体信号调节剂，预防和治疗应用
 
分子氢：预防和治疗各种疾病的医用气体
本文概述论文《Molecular hydrogen: a preventive and therapeutic medical gas for various diseases》，作者：Li Ge¹, Ming Yang², Na-Na Yang³, Xin-Xin Yin² and Wen-Gang Song⁴
摘要
自 2007 年发现分子氢 (H₂ ) 具有选择性抗氧化特性以来，多项研究表明 H2在多种动物模型和人类疾病中具有有益作用。这篇综述讨论了 H₂在各种疾病中的生物学效应和潜在的作用机制，包括代谢综合征、器官损伤和癌症；描述了有效的 H₂输送方法；并总结了 H₂在人类医学中应用的最新进展。我们还讨论了 H₂治疗中的剩余问题，最后呼吁 H₂发挥更大的作用在预防和治疗目前是全球主要健康负担的人类疾病方面。这篇综述为支持氢医学在人类疾病预防和治疗中的作用提供了一个案例。
细胞中的氧化应激是由过量活性氧 (ROS)  的强大氧化电位引起的。急性氧化应激可能由各种情况引起，例如剧烈运动、炎症、缺血和再灌注 (I/R) 损伤、手术出血和组织移植。慢性/持续性氧化应激与许多生活方式相关疾病、衰老和癌症的发病机制密切相关。然而，许多经过临床测试的抗氧化剂表现出高毒性水平，将它们的使用限制在狭窄的治疗剂量范围内，并导致无法有效预防氧化应激相关疾病 。因此，识别出几乎没有副作用的有效抗氧化剂对于治疗多种疾病非常重要。
H₂是一种易燃、无色、无味的气体，在某些情况下可充当还原剂。它以前被认为在哺乳动物细胞中具有生理惰性，并且不被认为与生物系统中的活性底物发生反应。最近，H₂已成为一种具有潜在广泛应用的新型医用气体。多尔等人。1975年首次报道了H₂在皮肤鳞癌小鼠模型中的治疗作用。此后，吸入高压 H2被证明可以治疗肝寄生虫感染引起的肝炎。2007 年，Ohsawa 及其同事发现 H₂具有抗氧化特性，可通过选择性中和羟基自由基 (·OH) 和过氧亚硝酸盐 (ONOO - ) 来保护大脑免受 I/R 损伤和中风。
迄今为止，已经在包括脑、心脏、胰腺、肺和肝在内的各种器官中观察到H2的预防和治疗作用。H₂介导氧化应激，并可能表现出抗炎和抗凋亡作用。H₂不仅提供了一种安全有效的疾病治疗机制，也促使研究人员重新审视医用气体在人体内的意义和益处。本综述总结了 H₂潜在预防和治疗应用的最新进展，并探讨了可能的潜在分子机制。

H₂作为治疗剂的潜在机制

低剂量 H₂作用的确切分子机制仍不清楚。H₂可以调节跨多种途径的信号转导，但其主要分子靶标尚未确定。检查关键重叠信号分子将有助于绘制关键通路之间的串扰。要充分解释H₂的生物学功能，必须弄清其分子作用机制。潜在的机制被提出并总结在图​图11.

 

选择性抗氧化

H₂作为抗氧化剂的作用在许多提出的生物活性中获得了最多的关注。H₂是·OH和ONOO-的特异性清除剂，它们是非常强的氧化剂，会与核酸、脂质和蛋白质不加选择地反应，导致DNA片段化、脂质过氧化和蛋白质失活。幸运的是，H₂似乎不会与其他在体内具有正常生理功能的 ROS 发生反应。
H₂给药降低了所有人类疾病和啮齿动物模型中各种氧化应激标志物的表达，例如髓过氧化物酶、丙二醛、8-羟基-脱氧鸟苷 8-OHdG、8-异前列腺素 F2a 和硫代巴比妥酸反应物质。最近的报告还显示，H₂选择性抗氧化可减轻植物的某些病理过程并保持水果的新鲜度。2016 年，研究人员提出 H₂可以降低灵芝中 ROS 的含量，这取决于内源性谷胱甘肽过氧化物酶的存在。

抗炎

2001 年的一项研究发现，呼吸高压 H₂可以治愈寄生虫引起的肝脏炎症，并且是 H₂ 抗炎特性的首次证明。H₂在各种损伤模型中表现出抗炎活性。通常，H₂通过下调促炎和炎性细胞因子，如白细胞介素 (IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 来抑制氧化应激诱导的炎性组织损伤, 细胞间粘附分子-1 , 高迁移率组框 1(HMGB-1), 核因子 kappa B (NF-κB) 和前列腺素 E 2 。H₂通过下调血清和组织中的早期和晚期促炎细胞因子提高无菌小鼠的存活率并减少器官损伤，这表明 H₂作为与炎症相关的脓毒症/多器官功能障碍综合征相关疾病的治疗剂的潜在用途。此外，肠道细菌释放的 H₂被认为可以抑制炎症 。

抗凋亡

H₂通过上调或下调凋亡相关因子发挥抗凋亡作用。例如，H₂抑制促凋亡因子、B 细胞淋巴瘤 2 相关 X 蛋白、caspase-3 、caspase-8  和 caspase-12 的表达, 并上调抗凋亡因子、B 细胞淋巴瘤-2 和 B 细胞淋巴瘤-特大号。H₂通过调节特定通路内和特定通路之间的信号转导进一步抑制细胞凋亡。洪，等人。2014 年首次确认 H₂- 触发的神经保护作用至少部分与神经元中的抗凋亡蛋白激酶 B 途径（也称为 Akt/糖原合酶激酶 3β（GSK3β）途径）激活有关。

基因表达改变

H 2给药诱导多种基因的表达，包括 NF-κB 、c-Jun N-末端激酶 (JNK) 、增殖细胞核抗原、血管内皮生长因子 (VEGF) 、胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 和肌酸激酶 。这些分子中的一些可能受到H₂的二次调节，而一些可能是直接的H₂靶标。在正常大鼠肝脏中，H₂被发现对单个基因的表达几乎没有影响，但基因本体分析表明氧化还原相关基因的上调。H2的抗炎和抗凋亡特性可以通过调节促炎和炎性细胞因子以及凋亡相关因子的表达来实现。

H₂作为气体信号调制器

氧化应激影响多种信号通路，包括细胞外信号调节蛋白激酶 (ERK)1/2、NF-κB、JNK 和核因子-红细胞 2p45 相关因子 2 (Nrf2) 通路。除了选择性清除·OH 外，H₂还可以通过靶向这些途径来缓解氧化应激引起的损伤 。其他研究证实，H₂可通过调节 Toll 样受体 4 (TLR4) 信号传导发挥抗炎作用，并通过 Ras-ERK1/2-MEK1/2 和 Akt 通路失活发挥抗凋亡作用。H₂还可以通过直接调节 FcεRI 相关信号而不是通过自由基清除活性来防止过敏反应 。
由于 H₂可能影响多个信号通路以发挥广泛的作用，这些通路之间的串扰可能会影响 H₂治疗结果。H₂作为气体信号调节剂在治疗环境中的作用可能涉及信号分子网络，未来需要使用各种动物和细胞模型进行研究，以确认 H₂在此类环境中的益处。
 

H₂传送机制

吸入

研究人员已经探索了几种方便有效的体内H₂给药系统（表​（表格1）。1）。治疗性施用 H₂的一种简单方法是使用呼吸机回路、面罩或鼻插管吸入。患者通常通过面罩吸入 H₂ ，而在动物模型中，通常通过提供从水中电解的H₂的呼吸机施用 H₂ 。吸入 H₂作用迅速，可用于治疗急性氧化应激 。在大鼠中进行的一项实验表明，吸入 H₂与一氧化二氮、O₂和 N₂混合后，H₂水平呈剂量依赖性增加。在动脉血中溶解到比静脉血中更高的浓度，这表明施用的 H₂被纳入组织 。H₂吸入没有引起可观察到的副作用，并且对血压  或其他血液参数，如温度、pH 和 pO₂ 没有影响。H₂吸入对急性脑梗死患者安全有效。最近的研究结果表明，H₂治疗对脑 I/R 损伤患者具有神经保护作用 。H₂还可以减轻手术引起的认知障碍 ，减少肺移植损伤  和辐射引起的大鼠皮肤损伤 ，并减轻脂多糖引起的小鼠急性肺损伤 。
 

 
 

口服富氢水

虽然吸入 H₂会产生快速效果，但这种递送方法可能不适用于日常预防性治疗。出于安全考虑，必须严格控制H₂浓度和剂量。与气态 H₂不同，溶解的 H₂ [H₂溶解水或富氢水 (HW)] 便于携带、安全且易于使用。H₂可以在常温常压下溶解在高达 0.8 mM (1.6 mg/L) 的水中而不改变 pH 值，0.8 mM HW 可有效改善小鼠模型的肥胖[ 59 ]。此外，H₂可以用针型氢电极测量口服HW后在肝脏中的积累，以确定在短时间内消耗少量H₂是否可以有效改善各种疾病模型。体外实验表明，碳水化合物聚合物，包括糖原和淀粉，对 H₂  具有亲和力，一些研究发现饮用 HW 在疾病模型中产生有益效果，例如帕金森病 、口腔腭部伤口 、辐射诱发的氧化损伤 、牙周组织老化 和抑郁样行为。

注入富氢盐水

虽然口服 HW 是安全和方便的，但控制 H₂的浓度可能很困难，因为它会随着时间的推移在水中蒸发，并且在被胃肠道吸收之前会丢失。因此，富氢盐水 (HS) 注射可以提供更准确的 H₂剂量 。实验证据表明，HS 可以通过腹膜或静脉注射成功给药。例如，HS 注射在脊髓损伤大鼠模型中具有神经保护作用 。HS 治疗还可以通过清除自由基  用作有效的放射防护剂，并改善蛛网膜下腔出血 (SAH) 后的生存率和神经功能结果。此外，鞘内注射 HS 通过减少脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的活化在神经病大鼠中产生镇痛作用 。

氢气的直接扩散：沐浴、滴眼液和浸泡

因为 H₂可以很容易地穿透皮肤并通过血流分布到全身，所以在日常生活中可以使用温水浴来治疗。温水浴可以最大程度地减少 UVA 引起的皮肤损伤。配备 HW 浴的冷藏设备可能在各种疾病和器官移植中具有细胞保护作用。2011 年，Buchholz等人。证明将肠移植物储存在含有高水平 H₂的保存溶液中可防止再灌注后的移植物损伤 。2013 年，野田等人。发现 H₂在冷藏期间向心脏移植物输送有效地改善了由于冷I / R引起的心肌损伤。这种在冷藏期间用 H₂饱和器官的新方法应进一步开发，以便在移植期间用于潜在的治疗和预防用途 。
溶解在盐水中的H₂也已用于直接处理眼表 。直接应用含有 H₂的眼药水可改善大鼠模型中视网膜的 I/R 损伤 。已经建议通过富含 H₂的冲洗溶液进行抗氧化治疗作为一种新的有效角膜治疗方法，以防止碱烧伤引起的失明。
HW浸入最近也引起了植物生理学的广泛关注。初步建议H₂作为一种新型生物调节剂，参与植物激素信号传导 、根系发育  、延缓果实衰老  以及植物对各种压力源的反应，包括百草枯 、紫外线辐射、干旱 、盐度 、镉 、铝 (Al) 和汞暴露 。

增加肠道氢气

H₂通过常驻肠道菌群发酵未消化的碳水化合物在体内自发产生 。大肠杆菌可以通过氢化酶产生大量的H₂ 。然而，很少有研究小组研究了来源于胃肠道的 H₂的生理和治疗功能。肠道细菌发酵产生的H₂缩短了结肠转运，这种作用在近端结肠比远端结肠更显着 。川井等人。证明 H₂从肠道定植细菌中释放出来的物质可以缓解刀豆球蛋白 A 引起的小鼠肝炎。内源性 H₂还介导了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎症的抑制 。
最近的研究表明，一些口服药物和食物会刺激肠道产生 H₂，这些发现可能会扩大 H₂在疾病治疗中的作用。阿卡波糖是一种 α-葡萄糖苷酶抑制剂，可增加 H₂的产生并中和胃肠道中的氧化应激。因此，铃木等人。提出肠道细菌产生的 H₂作为一种独特的抗氧化剂并预防心血管事件 。膳食姜黄还诱导肠道细菌产生 H₂ [ 86 ]，而乳果糖被证明是一种间接抗氧化剂，可改善炎症性肠病 。这些例子说明内源性 H₂产生对人体具有重要影响。
 

H₂的预防和治疗应用

安全性是 H₂运输、储存和管理的首要问题。H 2仅在高于 527°C 的温度下易燃，并在 H₂浓度范围为 4–75% (vol/vol) 时与氧气发生快速链式反应而爆炸。由于 H₂即使在高浓度下也没有细胞毒性，高压 H₂已被安全地用于深潜气体混合物中，以防止减压病和动脉气体血栓。由于吸入 1-4% H₂已在医疗应用中显示出巨大的功效，因此使用 H₂在如此低的浓度下被认为是可行和安全的 。
H₂在临床应用中具有独特的优势。它有效地穿透生物膜到达细胞核和线粒体，并且可以很容易地通过气体扩散穿透血脑屏障，而大多数抗氧化化合物不能。H2扩散的实时监测可以通过使用电极测量各种组织内的 H₂浓度来实现 。截至 2017 年 3 月，关于 H₂的生物学或医学益处的出版物数量已超过 450 篇（图​（图 2）。2）。H₂给药已在多种疾病模型和人类疾病中显示出预防和治疗作用（补充表 1）。因此，本综述将总结最近对实际 H 2应用的实验和临床检查的结果。

 

氢对中枢神经系统疾病的影响

由于H₂可以通过气体扩散穿透血脑屏障，因此H₂对中枢神经系统疾病的治疗作用已被广泛研究。Ohsawa 及其同事在 2007 年报告说，吸入 H₂可减少局灶性脑 I/R 损伤大鼠模型中的梗死面积 。帕金森病研究人员发现，即使浓度低至 5%，口服 HW 也能通过减少氧化应激来缓解小鼠模型的症状 。进一步的研究表明，饮用 HW 和间歇接触 H₂比连续接触 H₂更有效。Yoritaka等人。最近在一项帕金森病临床试验中证明，饮用硬水可减少氧化应激并改善患者症状 。此外，内源性H₂可能与帕金森病的发病机制密切相关。布伦纳等人。发现环境毒素会恶化内在的黑色素，黑色素可以将水分子分解成氢和氧，这表明缺乏内源性 H₂会加速帕金森病的进程 。H 2也被研究作为一种潜在的治疗阿尔茨海默病的方法，阿尔茨海默病是另一种神经退行性疾病。李，等人。据报道，HS 注射通过预防神经炎症和氧化应激改善了阿尔茨海默病样大鼠模型的认知和记忆功能 ，部分原因可能是 H₂介导的异常 IL-1β、JNK 和 NF-κB 活化的抑制 。
除了神经退行性疾病，H₂给药似乎还可以减轻其他脑部疾病和损伤，例如缺氧缺血 (HI) 脑损伤 、压力或与年龄相关的认知障碍 、创伤性脑损伤 [ 103 ]、脑 I/R 损伤  和 SAH 诱导的早期脑损伤  在啮齿动物模型中。然而，关于H₂对大鼠脑损伤的影响，已经做出了相互矛盾的观察。一些研究人员报告了 H₂治疗在新生 HI 大鼠模型中的有益效果 ，而其他人则认为 H₂无效 [ 108 ]。这些相反的发现可能是由于不同的实验条件，例如不同程度的 HI 损伤、幼崽的年龄、H₂浓度和 H₂暴露的长度。最近的一项研究表明，未经手术的 H₂给药不会发挥神经保护作用或改善脑出血后大鼠的功能结果 [ 109 ]。对于脊髓损伤，H₂治疗改善了大鼠的运动行为恢复 [ 110 ] 和实验诱导的自身免疫性脑脊髓炎小鼠的神经功能恢复 [ 111 ]。

氢对心血管系统疾病的影响

有证据表明，H₂治疗可防止心肌损伤和动脉粥样硬化和其他血管疾病的发展。H₂吸入限制了心肌梗死的程度，而不会改变大鼠心肌 I/R 损伤模型中的血流动力学参数 [ 94 ]，这与其他报告一致，即 HS 注射提供了对 I/R 损伤的心脏保护作用 [ 112 – 115 ]。心脏移植后的心肌冷 I/R 损伤是原发性移植物功能障碍和慢性排斥反应的主要决定因素 [ 116 ]，并可促进移植物冠状动脉疾病的后续发展 [ 117 ]。研究人员发现 H₂吸入可改善大鼠心脏冷 I/R 损伤 [ 118 ]，每天饮用 HW 可保护心脏和主动脉同种异体移植受者免受炎症相关恶化 [ 119 ]。野田等人。最近建立了一种使用 HW 浴保存心脏移植物的新方法 [ 71 ]。在冷藏期间递送至切除的心脏移植物的可溶性 H₂改善了来自同系老年供体的移植物和经受延长冷藏的同种异体移植物的冷 I/R 损伤 [ 71 ]。
除了治疗心肌 I/R 损伤外，HS 治疗还可预防自发性高血压大鼠的左心室肥大 [ 120 ]、异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌梗死 [ 113 ] 和多柔比星诱导的大鼠心肌损伤 [ 121 ]，并改善生存率和神经功能大鼠心脏骤停/复苏后的结果 [ 122 ]。饮用 HW 可减轻小鼠因辐射引起的心肌损伤 [ 123 ]。H₂吸入还改善了心脏骤停后综合征大鼠模型的存活率和功能结果 [ 124 ]。2008 年，Ohsawa等人。发现口服 HW 可防止类脂蛋白 E 基因敲除小鼠模型中动脉粥样硬化的发展 [ 125 ]。HS 给药已被证明可通过抑制 ROS 和 TNF-α/NF-κB 通路 [ 126 ] 来预防颈动脉球囊损伤后的新内膜形成，以及通过限制大鼠血管炎症和氧化应激来防止 SAH 后发生脑血管痉挛 [ 127 ] .

氢对消化系统疾病的影响

2001 年，Gharib等人。发现呼吸高压 H₂可以防止寄生虫引起的肝损伤 [ 11 ]。随后的研究表明，在伴刀豆球蛋白 A 引起的小鼠肝炎 [ 31 ] 和患者中的慢性乙型肝炎 [ 128 ] 中，HW 的治疗效果。肝纤维化是慢性肝病的普遍后果，持续的肝细胞损伤会引发炎症反应。H₂介导的小鼠肝纤维化抑制可能主要由·OH 清除介导，它可以保护肝细胞免受损伤[ 58 ]。在肝硬化大鼠模型中，HS 联合 N-乙酰半胱氨酸可减轻氧化应激和血管生成 [40 ]。据报道， H₂吸入还可防止肝 I/R 损伤 [ 129 ]。刘，等人。证明腹膜内注射 HS 可能是一种广泛适用的方法来减轻大鼠模型中的肝 I/R 损伤 [ 130 ]。此外，许多研究已经证明 H₂在其他肝病中的保护作用，例如肝肿瘤患者的辐射引起的损伤 [ 131 ]、对乙酰氨基酚引起的肝毒性 [ 132 ]、阻塞性黄疸引起的肝损伤 [ 45、133 ] 、非酒精性脂肪性肝炎和肝癌 [ 134]、大肝切除术后肝功能衰竭 [ 135 ]、部分肝切除术后肝再生 [ 39 ] 以及小鼠模型中急性坏死性胰腺炎的急性肝损伤 [ 136 ]。最近的工作证实，HS 通过减轻氧化应激和激活大鼠肝细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体 α (PPARα) 和 PPARγ 表达来改善非酒精性脂肪肝 [ 137 ]。
肠 I/R 损伤发生在各种临床环境中，例如腹主动脉瘤的手术治疗、小肠移植和肠系膜动脉闭塞。肠道 I/R 损伤引起的炎症和氧化应激是手术治疗的主要原因 [ 138 , 139 ]。注射 HS/富氢溶液可减少 I/R 损伤大鼠模型中的炎症和氧化应激，并保护肠道收缩功能障碍和损伤 [ 140 – 142 ]。小肠移植期间保存不良和 I/R 损伤仍然是受者发病率和死亡率的主要原因。布赫霍尔兹等人。2008 年证明 H 2在大鼠小肠移植模型中，治疗改善了移植引起的肠道损伤，包括黏膜糜烂和黏膜屏障破坏 [ 27 ]。三年后，同一组证明预载 H₂的肠移植物在啮齿动物肠移植物中表现出优异的形态和功能，最终促进了受体存活 [ 70 ]。HS 治疗还减轻了小鼠模型中的结肠黏膜损伤 [ 143 ] 和术后肠梗阻。
H 2给药也已显示可有效治疗应激相关的胃粘膜损伤 和阿司匹林诱导的胃损伤 。薛，等人。发现饮用富氢电解水可抑制大鼠模型中阿司匹林诱导的胃损伤的剂量反应效应。HS 注射还降低了大鼠胰腺移植后急性胰腺炎  和 I/R 损伤的严重程度 。

氢对代谢综合征的影响

代谢综合征是指以肥胖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗为特征的常见疾病 。氧化应激与代谢综合征有关，许多研究表明 H 2在代谢紊乱中的保护作用 。在一些特定的代谢综合征大鼠模型中，果聚糖产生的结肠 H 2似乎可以减轻炎症诱导的氧化应激 。HW 还可以预防肾小球硬化并改善肌酐清除率。此外，在喂食高脂肪饮食的仓鼠中，HS 给药降低了血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平并改善了高密度脂蛋白 (HDL) 功能 。对于有潜在代谢综合征的患者，HW 消耗下调氧化应激指标并提高超氧化物歧化酶 (SOD) 水平，从而增加对 O₂–·的内源性抗氧化防御。HW 消耗还降低了患者血清 LDL-C 水平并改善了 HDL 功能 。
H₂处理显示出对能量代谢的积极影响。神村等人。发现长期摄入 HW 通过刺激能量代谢降低体脂和体重，以及血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平 。这项工作发现，H₂治疗增加了肝激素、成纤维细胞生长因子 21 的表达，从而增加了脂肪酸和葡萄糖的消耗 。
H₂治疗还通过减少氧化应激和改善葡萄糖代谢来减轻 2 型糖尿病的发展 。基于观察到阿卡波糖诱导内源性 H₂产生，Suzuki等人。发现阿卡波糖治疗增加了呼出的 H₂浓度，降低了葡萄糖耐量受损或 2 型糖尿病患者患心血管疾病的风险。这些益处至少部分归因于阿卡波糖通过增加胃肠道中的H₂产生来中和氧化应激的能力 。阿米塔尼等人。证明 H₂可以发挥类似于胰岛素的代谢作用，也可能是治疗 1 型糖尿病的一种新的替代胰岛素的治疗方法 。

氢气对呼吸系统疾病的影响

H₂治疗有利于治疗多种呼吸系统疾病。HS 注射通过抗氧化、抗炎和抗凋亡机制对大鼠  和兔 模型的急性肺 I/R 损伤具有保护作用。H₂吸入还可以改善肺移植引起的 I/R 损伤 。Meng 及其同事最近证明，在大鼠肺移植模型中，用 CO 或 H₂进行充气可以防止 I/R 损伤，并且通过 CO 和 H₂联合治疗可以增强这种效果。H₂可能通过二氧化碳调节发挥保护作用，这可以解释为什么联合治疗表现出更大的保护作用。然而，这项研究并未测量受者血液中的 CO 和 H₂ 浓度，必须进一步探索最佳 CO 和 H₂浓度。
最近的研究集中在 H₂对脓毒症相关肺损伤的保护作用。HS 治疗抑制了败血症引起的大鼠急性肺损伤，这可能是由于 HS 的抗氧化和抗炎活性。H₂吸入还通过降低脓毒症小鼠的炎性细胞因子 HMGB1 水平来防止脓毒症相关的肺损伤，这部分是通过激活血氧合酶 1 (HO-1) 及其上游调节剂 Nrf2  介导的。2016 年，陶等人。证明 HS 管理保留了水通道蛋白 1 (AQP1) 和 AQP5 的水平，它们消除了血管外肺水，通过抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶和 JNK 活化来减轻脓毒症相关的肺损伤 。这些观察结果为脓毒症相关肺损伤提供了潜在的新治疗靶点。
研究还表明，H₂可改善由许多其他因素引起的肺损伤，例如高氧 、脂多糖 、吸入烟雾 、百草枯 、野百合碱 和广泛的烧伤 。2013 年的一项研究表明，HS 预处理可改善吸烟引起的大鼠气道粘液产生和气道上皮损伤。肖，等人。发现 HS 通过 NF-κB 失活减少哮喘小鼠的气道炎症和重塑 。

氢对泌尿系统疾病的影响

肾 I/R 损伤是急性肾损伤的一个重要原因，在各种临床情况下是不可避免的，例如肾移植、部分肾切除术和肾上主动脉瘤的治疗。尽管可能与 ROS、炎症反应和细胞凋亡有关 ，但造成肾损伤的机制在很大程度上仍然未知。最近的研究结果表明，H₂可以防止肾 I/R 损伤，主要是由于 H₂的抗炎和抗凋亡作用以及细胞毒性 ROS 的选择性降低 。
Abe 及其同事将 I/R 诱导的急性肾损伤与移植肾患者的同种异体移植物存活率降低联系起来 。威斯康星大学富氢溶液 (HRUW) 中的同种异体移植物预保存可减轻肾移植引起的肾冷 I/R 损伤，并抑制细胞毒性 ROS 的产生、肾小管损伤和间质纤维化，从而获得优异的长期肾移植结果。预保存对干扰素-γ、IL-6和TNF-α的表达没有影响。2010 年的一项研究表明，在肾脏同种异体移植环境中，口服 HW 可减少这些炎症标志物的局部产生。我们将这些发现的差异归因于不同的 H₂交付系统和持续时间，我们建议长期口服 HW 似乎比 HRUW 中的瞬时预保存具有更好的治疗效果。最近的研究表明，HS 部分通过减少细胞凋亡来保护肝移植后的急性肾损伤，这可能参与调节 p53 介导的自噬。
已经建立了多种动物模型来研究H₂对肾损伤的治疗作用。中岛神村等。2009 年报道称，H₂吸入和口服 HW 均能减轻顺铂引起的肾毒性，而不会影响抗肿瘤活性 。最近的证据表明，H₂可减轻由许多因素引起的肾损伤，例如次氮基三乙酸铁引起的肾毒性 、葡萄糖和 α, β-二羰基化合物引起的氧化应激 、单侧输尿管梗阻 、自发性高血压，甘油 、感染性休克 、急性胰腺炎 和烧伤 。
目前，很少有团体发表关于H₂对膀胱的影响的研究。松茂等人。发现 HW 对间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征患者没有明显疗效，尽管在某些情况下补充 HW 可有效缓解膀胱疼痛 。需要进行适当设计的大规模前瞻性临床研究来证实这些发现。

氢对生殖系统疾病的影响

H₂也被应用于生殖系统疾病，主要是睾丸损伤。睾丸在放疗过程中对损伤高度敏感，放疗可诱发无精子症或不孕症。2012 年，Chuai 及其同事在辐射诱导的小鼠模型中证明，HS 可减轻雄性生殖细胞损失并保护精子发生，且没有不良副作用 。这代表了第一个体内证据表明 H₂辐射保护通过在受照射组织中的·OH 中和。HS 还被证明在伽马射线诱发的大鼠睾丸损伤模型中发挥辐射防护作用 。因此，H₂疗法可以有效地保持暴露于辐射的男性的生育能力。此外，HS 可防止大鼠模型中 I/R 和脊髓半切引起的睾丸损伤 。长期 HS 治疗减轻了小鼠模型中尼古丁诱导的睾丸氧化应激 ，并且在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中对勃起功能障碍具有保护作用 。
迄今为止，只有两篇文章报道了H₂在女性生殖疾病中的治疗作用。2011 年，杨等人。表明 HS 通过有效的抗氧化作用在先兆子痫大鼠模型中起保护作用 。HS 还通过抑制过度氧化应激减轻雌性大鼠模型中化疗引起的卵巢损伤，这可能调节 Nrf2/抗氧化反应元件信号通路。虽然这些研究为可能使用 H2作为放射/化学疗法保护剂提供了一些定量基础，但还需要进一步研究以确定确切的作用机制。

氢对感觉系统和皮肤病的影响

视网膜 I/R 损伤存在于各种眼病中，包括青光眼和其他眼血管疾病。2010 年，Oharazawa等人。发现施用含 H₂的滴眼液可通过清除·OH 保护视网膜免受急性 I/R 损伤，这是一种高效的神经保护和抗氧化策略 。在大鼠模型中，发现腹腔注射 HS 和吸入高剂量 H₂均通过抗氧化、抗炎和抗凋亡途径对视网膜 I/R 损伤提供神经保护作用。出乎意料的是，在缺氧诱导的视网膜病变小鼠模型中，HS 治疗并没有抑制视网膜新生血管的形成。需要额外的实验来探索这些影响背后的病理和生化机制。
H₂减轻由其他因素引起的视网膜疾病，例如谷氨酸诱导的兴奋性毒性损伤 、光致损伤 、视神经挤压  和 N-甲基-N-亚硝基脲 (MNU) 诱导的视网膜炎啮齿动物模型中的色素变性。H₂也可能是一种新的强效治疗碱烧引起的角膜损伤，并已显示出对耳部疾病的保护作用。H₂通过清除小鼠和豚鼠模型内耳中形成的有害 ROS，促进毛细胞功能的恢复并减轻噪声引起的暂时性听力损失 。最近的另一项研究表明，HS 通过减少氧化应激来减弱豚鼠过敏性鼻炎模型中的嗜酸性粒细胞活化 。
皮肤是身体的生物防御屏障，辐射能量直接或自由基间接引起的皮肤损伤导致近 95% 接受放射治疗的患者出现放射性皮炎。在小鼠模型中， H₂给药可防止 γ 或 X 射线辐射引起的皮炎和紫外线 (UV) 引起的皮肤损伤 。2013 年，Shin等人。还观察到，应用被水分子 (H(H2 O)m)包围的原子氢可以防止紫外线引起的人体皮肤损伤 。H₂给药在急性红斑性皮肤病中也显示出潜在的治疗效果、大鼠皮瓣 I/R 损伤和银屑病皮肤病变 。最近的一项研究发现，自噬在大鼠 HS 减轻的带状疱疹后神经痛 (PHN) 中起重要作用。因此，HS 可通过激活自噬减轻 PHN 大鼠的痛觉过敏并抑制细胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 的释放 。

氢对组织功能障碍的影响

2011 年，Hanaoka等人。证明 H₂通过选择性还原 ONOO-保护培养的软骨细胞免受氧化应激，这表明 H₂可用于预防或治疗关节疾病。H₂降低类风湿性关节炎患者的疾病活动度 ，减轻微重力引起的骨质流失，通过降低牙龈氧化应激来抑制牙周炎进展，并预防类固醇诱导的兔骨坏死 。
H₂还可以在血液系统疾病中发挥治疗作用。异基因造血干细胞移植是许多恶性和非恶性血液病的潜在治愈性疗法。然而，急性移植物抗宿主病（aGVHD）是造血干细胞移植的致命并发症，限制了其应用。在主要组织相容性复合体不相容的小鼠骨髓移植模型中，HS 给药可防止致死性 aGVHD，并在致死性辐射诱导的小鼠模型中提高存活率 。脓毒症是重症监护病房中最常见的死亡原因。H₂联合治疗高氧或 HS 治疗通过抗氧化和抗炎机制提供增强的治疗效果，并且可能是治疗败血症的临床可行方法。其他研究表明，H₂给药加速了再生障碍性贫血小鼠的恢复 ，增加了体力活动男性的血液碱度 ，抑制了健康人和大鼠的胶原蛋白诱导的血小板聚集 ，并提高了血清抗纯种马的氧化功能 。
此外，饮用硬水可改善人类的线粒体和炎症性肌病，改善小鼠的杜氏肌营养不良症 ，减少甘油诱导的大鼠横纹肌溶解症，并减轻运动员因急性运动引起的肌肉疲劳 。2013 年，陈等人。表明 HS 通过抑制 ROS 产生和灭活 Ras-ERK1/2-MEK1/2 和 Akt 信号传导减弱胎牛血清诱导的血管平滑肌细胞增殖和新内膜增生。因此，HS 可以预防人类再狭窄。HS 给药也被证明可以改善大鼠的骨骼肌   和心肌 I/R 损伤。

氢对癌症的影响

越来越多的研究发现，人类肿瘤细胞可以产生比非转化细胞系更多的 ROS，促进癌细胞增殖、DNA 合成、血管生成、侵袭和远端转移 。鉴于 H₂清除自由基的强大能力，越来越多地研究 H₂给药作为人类和其他动物的抗癌疗法的一部分。多尔等人。1975 年指出，高压 H₂治疗导致患有鳞状细胞癌的无毛白化小鼠皮肤肿瘤消退 。最近，据报道，与正常细胞相比，添加铂纳米胶体的 HW 发挥更快的抗氧化活性并优先抑制人舌癌细胞的生长。电离辐射可导致致癌，2011 年，Zhao 及其同事首次报道了 HS 注射可以保护 BALB/c 小鼠免受辐射诱导的胸腺淋巴瘤 。其他研究表明，饮用 HW 通过减少肝脏氧化应激、炎症和细胞凋亡来预防小鼠非酒精性脂肪性肝炎的进展和伴随的肝癌发生 ，并防止大鼠中的次氮基三乙酸铁诱导的肾毒性和早期肿瘤促进事件。
H₂还可以减轻癌症放疗或抗肿瘤药物引起的不良反应。康等人。建议每天食用 HW 可以减轻放射治疗引起的氧化应激，提高辐射暴露后的生活质量，而不会影响肝肿瘤患者的抗肿瘤作用 。同样，H 2给药可防止顺铂诱导的肾毒性  和多柔比星诱导的心脏和肝损伤 。这些发现表明，H₂具有作为抗癌治疗剂的潜力，并可用于减少患者的放射/化学治疗副作用。

当前临床医疗保健中的氢

H₂难溶于水，这最初限制了它的治疗应用。2009年，日本解决了这一技术难题，生产了HW。2012 年，仅日本在线硬件销售额就达到了 200 亿日元。同年，来自美国、德国等12个发达国家的研究人员开始开发H₂作为保健品，全球HW市场规模达到220亿美元。H₂行业继续增长，现在包括 H₂以富氢周边产品为主，如氢健康胶囊、氢化妆品、富氢沐浴剂、氢呼吸机设备等。第一个中国国有 HW 品牌“Hydrovita”于 2013 年在北京成立。中国国家药品监督管理局随后在 2015 年将 H₂吸入定义为医疗行为。中国 H₂市场可能非常大，因为有这个国家有近3亿慢性病患者。因此，H₂产品作为安全、简单、方便的保健产品具有广阔的应用前景。
 

未来方向：待解决的问题

尽管H ₂在各种疾病中具有良好的预防和治疗应用前景，但仍有许多问题没有得到解决。人们认为每天大约有 40 克碳水化合物进入正常人体结肠，因此大量（12,000 毫升/天）的 H₂应该释放到结肠腔中。肠道产生的H₂量远大于从水或气体中吸收的H₂量，但目前只有外源性H₂的作用引起了医学界的关注。然而，肠 H₂也被证明在疾病缓解方面具有有益作用。在小鼠模型中，氢化酶阳性大肠杆菌菌株的恢复改善了刀豆球蛋白 A 诱发的肝炎，尽管在本研究中饮用 HW 比恢复氢化酶阳性细菌更有效。一些外源性口服药物或食物刺激肠道产生 H₂的事实支持在动物模型和临床试验中开发联合疗法。我们提出肠道H₂疗法可以扩大H₂在疾病治疗中的作用。
迄今为止没有观察到H₂剂量反应效应。在帕金森病小鼠模型中，饮用硬水减少了多巴胺能神经元的损失。值得注意的是，低至 0.08 ppm 的H₂浓度表现出与饱和 HW (1.5 ppmH₂ ) 几乎相同的效果。消耗 HW 后，血液中的大部分 H₂在 30 分钟内检测不到 ，可能是由于肺呼气所致。因此，在很短的暴露期内少量的 HW 是如何有效的仍然未知。然而，Kamimura 及其同事发现 H₂可随糖原在肝脏中蓄积，这可能部分解释了这一现象。在另一个例子中，作为 2% 的气体，一个 60 公斤的人在 24 小时内暴露的 H₂量将是饮用饱和 HW 的 104 倍或更多倍。然而，HW 与 H₂ 一样有效，有时甚至更有效。因此，在许多情况下，H₂的施用量似乎与效果的大小无关。
此外，外源性低剂量H₂的分子机制和主要分子靶点仍不清楚。尽管H₂调节各种基因的表达和蛋白质激活状态，但这种调节是否是H₂生理效应的原因或结果仍有待确定。另一个重要问题是 H₂如何利用和影响抗氧化、抗炎、抗凋亡和其他生化途径之间的串扰 。与许多动物模型实验相比，已进行的检验 H₂应用的临床试验要少得多。然而，H₂的应用前景广阔预计许多人类疾病都会出现治疗方法，而针对患者的个性化治疗是治疗目标。因此，有必要进行适当设计的大规模前瞻性临床研究来优化 H₂剂量、时间和递送方法。
 

结论

H₂给药是治疗多种疾病的有希望的治疗选择。本文回顾了当前关于H₂的医学研究进展，包括其独特的性质、可能的作用机制、递送方法、在动物模型和临床试验中的应用以及未来在该领域的应用。尽管重要问题仍未得到解答，但基于 H₂的疗法显示出作为预防和治疗目前全球主要健康负担的人类疾病的新颖和创新工具的巨大希望。对 H₂药代动力学和生物学作用机制的更好理解无疑将推动这一重要分子在临床应用中的发展。