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吓人,失眠可能是大脑退化的表现

文章来源:孙学军 氢思语发布日期:2021-05-10 10:19浏览次数:
  内容仅限于知识科普,不代表对本公司产品的宣传。
 

《科学》杂志在线发表华盛顿大学Erik Musiek和David Holtzman的一篇研究论文,讨论了睡眠和神经退行性疾病关联的证据,以及生物钟失调对未来疾病影响的机制。研究表明,生物钟失调不仅会导致失眠等相关症状,也预示着认知能力衰退,可能是神经退行性疾病的早期预警信号。

根据这个综述文章,我们知道失眠或昼夜节律紊乱都是病,而且是大脑退化或痴呆的早期表现。我们也了解到,导致这种危害的原因有异常蛋白沉积增加的问题,也有氧化损伤和抗氧化能力不足的问题,更有炎症反应导致的神经组织损伤问题。在这些因素中,炎症和氧化仍然处于病理执行者的角色,就是说睡眠障碍最终仍然通过促进炎症和氧化来导致病理改变。

有许多人告诉我,失眠患者吸氢气改善睡眠的效果非常好,这虽然不是科学研究报道,但至少可以作为研究线索。

鉴于这样的情况,对失眠者来说,能睡着比什么研究机制重要的多,如果不吃安眠药能睡着,能睡个彻底的好觉,是许多失眠者多年的梦想。

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有些人进入多梦的快速眼动睡眠期时,如果身体无法保持静止状态,甚至随着梦中的场景手舞足蹈、剧烈颤抖。这可能预示着更严重的健康问题。这种症状被称为快速眼动睡眠行为障碍。出现这种症状的人,80%会发展成某些神经退行性疾病,例如帕金森病、多系统萎缩症和路易氏体痴呆。这类患者调节快速眼动睡眠的脑组织内存在α突触核蛋白聚集。

神经退行性疾病患者也会遭受各种各样的睡眠问题,包括失眠,睡眠中断和日间过度嗜睡。

过去一直被认为,失眠或日间嗜睡只是大脑功能改变的外在表现,或是药物导致的副作用。但现在更多学者认为不是那么简单。一些研究已经发现,睡眠障碍达到一定程度,预示着后来的认知能力衰退或者认知功能疾病。

CLOCK和BMAL1是两个昼夜节律蛋白质,组成复合物与DNA相结合调节其他基因表达。这一内在生物钟控制着人体约10%的基因表达,调节睡眠、进食、体温、激素分泌等生理过程。其中主要调控的基因是周期(Period)基因家族(PER1, PER2, PER3)和隐花色素(Cryptochrome)基因家族(CRY1, CRY2),而这两类基因生成的蛋白质,反过来又抑制CLOCK和BMAL1的活动。这个反馈环路引起了基因活动的波动,形成昼夜节律。

身体几乎每个细胞都按照这个机制运作。大脑外,细胞时钟控制着局部的昼夜节律过程,尤其是心脏和肺部。脑内视交叉上核是昼夜节律“起搏器”,视交叉上核发出信号,使其他生物钟得以达成同步。视交叉上核控制着褪黑激素和皮质醇分泌。这两种激素对于调节醒睡周期非常重要。视交叉上核接收环境节律信号,如来自视网膜的日光信号,使其活动与24小时的环境昼夜周期同步。

2011年,加利福利亚大学旧金山分校Kristine Yaffe及同事通过腕动计,收集1282名健康老年女性昼夜节律数据。5年后,他们评估受试者认知能力,发现到达某些程度昼夜节律失调,会显著增加轻度认知功能受损和痴呆症风险。

2009年,Holtzman团队发现,阿尔茨海默病患者脑中形成斑块的β淀粉样多肽水平,在清醒状态下更高,小鼠和人都是如此。睡眠剥夺小鼠,淀粉样蛋白水平升高,注入食欲素延长清醒时间亦是如此。注射抑制食欲素药物,能使淀粉样蛋白水平降低。随后,Holtzman团队利用基因工程改造小鼠来生成人体某种蛋白质,这种蛋白质能通过化学反应生成淀粉样蛋白。研究发现,睡眠剥夺将导致更多淀粉样蛋白斑块的形成,而抑制食欲素将减少斑块。“研究首次证明操纵醒睡周期可能引起神经退行性疾病。”Holtzman说。

更多研究同时证明,淀粉样蛋白在小鼠和人体逐渐沉积,会引起睡眠障碍。神经退行性疾病会扰乱睡眠,睡眠紊乱反过来又加重神经退行性疾病,造成恶性循环。

淀粉样蛋白随神经活动增多。由于慢波睡眠阶段大脑活跃度降低,研究者假设淀粉样蛋白的波动源于大脑活跃度的变化。2013年的一项研究提出了睡眠可能影响淀粉样蛋白水平的另一机制。罗彻斯特大学的Maiken Nedergaard及其同事提出了他们命名的“类淋巴系统(glymphatic system)”,该系统引导脑脊液流入大脑,也让细胞间液和淀粉样蛋白排出大脑,同时发现睡眠状态下细胞间液量明显增多,使“类淋巴流动”明显加快。研究团队提出“这一清理系统紊乱会导致淀粉样蛋白斑块堆积,逐步发展成阿尔茨海默病”。同时,他们发现睡眠状态下,小鼠能更快地清理注入大脑内的淀粉样蛋白。

睡眠周期循环和昼夜节律钟密切相关,但两者是不同的概念。尽管睡眠障碍会影响健康人人皆知,但对昼夜节律失调对大脑健康的影响知之甚少。Musiek和Holtzman与宾夕法尼亚大学的Garret Fitzgerald合作,通过基因工程改造小鼠,使其缺少某些关键生物钟基因。他们删除小鼠大脑中局部BMAL1,仅限于大脑皮层和海马体,不包括视交叉上核。这样一来,完整保留了醒睡周期循环,而完全扰乱了大脑中大部分生物钟基因的周期活动。

小鼠逐渐表现出病变迹象,包括突触减少、自由基损伤和炎症迹象。“小鼠出现了严重的神经炎症综合征。” Musiek说,“显然,昼夜节律钟基因对维持大脑功能有着重要作用。2013年研究团队还发现对抗自由基的基因活动减弱,说明缺少了这一层保护,是导致损伤的主要原因。类似自由基损伤、炎症等过程均与神经退行性疾病关联,而且与昼夜节律钟相互影响。这可能是昼夜节律失调与神经退行性疾病相互影响的一种方式。“理清这一机制,很可能是该领域接下来的研究重点。”Holtzman说道。

一些小型基因研究发现,生物钟基因突变会增加阿尔茨海默病和帕金森病的风险,但这些发现有待大规模研究进一步验证。“生物钟基因研究的问题在于,这些基因会影响到很多疾病的患病几率,有的人可能不会患上阿尔茨海默病,却患上其他疾病。”Musiek说,“这些基因对引起特定疾病的影响可能很小,因为还存在其他各种因素,这也让原因更加难以捉摸”。

昼夜节律对神经退行性疾病的影响还体现在亨廷顿舞蹈病,该症状由单个基因的变异引起。由于单个基因的复制遗传就必然导致患病,研究者可以先对必然患病的对象进行症状发生前的研究,再跟进他们从开始患病到病情恶化的全过程。去年发表的一项研究中,剑桥的神经系统学家Alpar Lazar及其同事发现,相比健康的对照组,携带患病基因的实验组在发病前会经历更多睡眠中断,其程度与年龄和遗传因素相关。“越临近患病期,睡眠问题越严重。”Lazar说到。

另一个剑桥团队由Jennifer Morton带领,他们证明了患亨廷顿舞蹈病的小鼠会表现出昼夜节律失调,包括生物钟基因活动紊乱,而且会随病情加重而加重。同时,他们证明了通过注射镇静剂助眠,注射兴奋剂唤醒,来控制这些小鼠有规律地睡眠,能延缓认知能力衰退,恢复正常生物钟基因活动。不过,这些发现表明,仅是改变醒睡周期循环,就能缓解病情。我们可以采取一些简单的方法作为改善手段:比如多呆在明亮的环境下,通过锻炼增强日间活动,同时夜间补充褪黑激素。

昼夜节律因素是否为神经退行性疾病的根本原因,并不是该研究展开的前提。“睡眠障碍和昼夜节律失调,是可调控的一项风险因素,就像控制胆固醇含量来预防心脏病。”Musiek说,“假如能(通过调控这一因素)降低患病风险,把发病时间延缓几年,每年就能减少数百万人得病。”

开发直接作用于昼夜节律钟的药物,也不失为一种办法。“与其服用安眠药,我们更希望实现在分子水平上同步生物钟的想法。或者我们可以考虑开启生物钟机制的保护模式,实现对大脑的全天保护,而不仅限于特定时间段的保护。”Musiek说,“以此为研究方向,或许能探索出全新的改善方案,而不仅仅局限于改善夜间睡眠。”

理想的药物必须在产生有益效用的同时,避免扰乱其他更多的生物过程。“研究如何选择性增强或抑制生物钟基因的功能,如何产生积极影响、同时不干扰其他生理过程,需要投入一些时间。”麻省总医院运动障碍专家,神经学家Aleksandar Videnovic说,“要想操控昼夜节律系统,你得非常谨慎。

大规模的流行病学研究能使研究更进一步,明确与睡眠障碍相关的神经退行性疾病的真正风险因素。这可能有助于更早诊断出病情,试验新疗法。研究快速眼动睡眠行为障碍很有必要,因为这一症状似乎必然导致特定疾病。“毫无疑问,研究需要面向大量人口,因为等到病情确诊再采取改善,常常是为时已晚。”Videnovic说,“各种疾病缓解疗法层出不穷。每有新疗法,我们都要通过研究大量人口,最大程度确保其有效性。”

同时,研究需要确定改善早期患者的睡眠障碍,是否能延缓病情恶化。“我们需要补充干预数据来开展这项研究。”宾夕法尼亚大学的睡眠遗传学专家Allan Pack说到。除了获得更多时间,他说,调整睡眠和昼夜节律钟可能有助于增强其他正在研发中的药物的疗效,更好地清除细胞“垃圾”。

“多个方向的研究将在该领域开展,”Musiek说,“我们还没找到一个‘万能妙方’。但只要发现一种方法有效,就会寻找能与之结合的疗法。”能使分子钟保持同步的药物,或许能与其他疗法结合,改善大多药物干预都不起作用的疾病。

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参考文献

Musiek ES, Holtzman DM. Mechanisms linking circadian clocks, sleep, andneurodegeneration. Science. 2016 Nov 25;354(6315):1004-1008.