哈佛氢医学临床试验！

2019年4月29日哈佛大学学者发表在《JACC：转化医学基础》杂志上一项对猪脑缺血模型的研究表明，在呼吸气体中加入少量氢气可以保护婴儿猪大脑。让人联系到最近关于死亡猪脑再灌注的研究，如果使用氢气，或许能更有效果。
 

更重要的是，论文通讯作者透露该小组正在开展小规模人体安全性研究，随后可能会开展多中心二期临床试验，这是来自美国的第一项氢气医学临床研究信息。
 

哈佛大学波士顿儿童医院John Kheir博士
 

大脑耗氧量很大，最容易缺氧。但真正损害发生在血液流动恢复和氧气重新进入时，这种损伤被称为缺血再灌注损伤或缺氧再复氧损伤。这种损伤的基础是脑组织产生过多活性氧带来的氧化损伤。
 

哈佛大学波士顿儿童医院John N. Kheir教授读过一篇来自日本的具有里程碑意义的论文，2007年发表的这一论文发现氢气是一种有效的抗氧化剂，大鼠吸入少量氢气能选择性中和羟基自由基，减少组织氧化损伤，对脑缺血再灌注损伤具有改善作用。
 

严重的先天性心脏病新生儿经常需要体外循环支持下的开胸手术，体外循环容易导致患者脑损伤。新生儿严重疾病如需要体外膜肺氧合更容易损伤大脑。低温是有效保护这些脑损伤的手段，但并不能彻底解决问题。最新这一研究提示，氢气或许是解决这一问题的有效方法。
 

给新生儿实施体外循环和体外膜肺氧合，血流会被临时中断，导致一过性缺血缺氧。大脑对氧气高度依赖，也对缺氧高度敏感。但是真正损伤是血流恢复的过程，这种损伤被称为缺血再灌注损伤。细胞缺氧再突然恢复氧气供应会导致活性氧大量生成，这些活性氧能导致组织细胞蛋白质脂肪核酸等发生氧化损伤。
 

论文通讯作者是波士顿儿童医院CICU心脏病学家John Kheir博士，Kheir博士说“缺血再灌注过程中，细胞线粒体过度反应，产生大量活性氧伤害自身。”人体有清除有害化学物质的能力，但是如果伤害因素过于严重，超过自身清除能力，就会出现组织细胞损伤。当这种过程发生在大脑，可表现出神经系统功能障碍。
 

氢气具有抗氧化作用，吸入氢气对抗缺血再灌注损伤就有了基础。氢气没有极性，体积非常小，非常容易进入细胞和有毒活性氧发生反应，解除氧化损伤。Kheir博士阅读到日本学者2007年发表的奠基性研究论文，该文章证明氢气能中和活性氧，对脑组织缺血再灌注损伤有显著缓解作用。Kheir和同事们从美国心脏学会儿童心脏基金会获得一项研究基金，检验氢气和低温对猪体外循环导致的脑损伤。他们把动物血流阻断并进行低氧处理，将2.4%氢气加入到动物吸入气中。和没有加氢气的对照组比较发现，改善组神经功能显著改善。这些动物不容易发生惊厥、MRI检查脑损伤体积减小、血液内体现脑肾损伤的化学指标显著下降。
 

Kheir博士也是哈佛大学医学院的副教授，他目前正在计划开展氢气临床试验。借助临床上的人体吸入设备如呼吸机，氢气非常容易使用，这给氢气进入临床应用提供了极大方便，日本已经给中风患者吸氢改善。Kheir博士非常相信，通过吸入氢气有希望得到缓解的脑损伤病人有许多，例如先天性心脏病心脏手术过程、中风和心脏骤停患者等。
 

哈佛大学Kheir博士小组接下来的工作是进行小规模的安全性临床研究，他们将在波士顿儿童医院给8名健康成年志愿者吸氢气，明确氢气吸入对健康人是安全的。受试者在吸入氢气的过程接受系统严密检查。
 

如果安全性临床试验获得成功，Kheir计划开展大规模二期临床试验，将和美国其他医疗中心合作，主要试验心肺复苏后接受体外膜肺氧合改善的患者。
 

Kheir强调：现在对心脏恢复跳动的心肺复苏患者的改善已经比较好。但是这个期间大脑可能会有氧气缺乏的问题，氢气吸入将是一种经济简单的减少损伤的辅助急救疗法。
 

2009年哈佛大学口腔医院学者让大老鼠喝能产氢气细菌，发现对肝炎具有预防作用，用抗生素杀灭这些细菌，抗肝炎的作用消失，说明来自肠道内细菌产生的氢气能发挥抗炎症作用。10年后2019年，哈佛大学儿童医院发表论文，让新生儿小猪吸入氢气，观察对心脏停跳引起的脑损伤的保护作用。
 

图1 研究摘要图：猪脑缺血受损，吸入氢气脑损伤减轻!
 

Cole, A.R. et al. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2018;
 

严重先天性心脏病新生儿接受手术改善经常需要使用心肺分流术(CPB)。影像学研究证据表明，CPB手术本身会引起缺血性脑损伤。新生儿左心阻塞性病变是脑损伤最高风险因子。新生儿进行主动脉弓重建手术后，70%以上会新出现大脑白质损伤，其中40%至50%属于中重度脑白质损伤，约1/3比例出现脑梗死。接受先天性心脏病手术和长期深低温循环后的新生儿20%会出现癫痫发作，亚临床发作比例更高。术后癫痫是潜在缺血性损伤的重要特征，患儿可能会表现为生长发育迟缓等后遗症。虽然先天性心脏病婴儿神经发育异常存在多种因素，包括子宫内、遗传和社会经济因素，但CPB是比较重要的。
 

图 2 研究方案设计
 

临床上为了克服CPB带来的脑损伤，所有过程都尽量在低温情况下操作。低体温能抑制脑耗氧量，节省高能磷酸盐，减少有毒代谢物的积累，对脑损伤有明确保护效果。大脑缺氧程度和持续时间是后续神经损伤的关键因素，使用脑近红外光谱能对脑组织氧饱和度进行连续检测。如果新生儿脑组织经历氧合血红蛋白饱和度指数小于40%的情况，孩子2岁后语言交流能力就会出现障碍。先天性心脏手术期间努力减少大脑缺氧导致神经功能改善，如在低体温期间增加二氧化碳浓度可以促进大脑血管扩张，增加脑血流供应，这样处理可使异常脑电图恢复更迅速。研究表明，CPB期间维持红细胞压积也有利于1岁后神经运动发育指数的评分结果。
 

细胞水平上，CPB期间脑缺氧会导致线粒体膜内发生损伤反应，产生大量超氧阴离子自由基，在SOD催化下变成过氧化氢，过氧化氢通过芬顿反应产生羟自由基。羟自由基是最强的氧化剂，具有极大氧化活性，可不加选择地与核酸、脂类和蛋白质发生反应，导致这些生物大分子损伤引起细胞损伤和凋亡。由于体呢没有针对羟自由基的特异性解毒系统，如何清除这种自由基成为抗氧化改善的重要策略。
 

图3 氢气选择性抗氧化作用机制
 

最近10多年发现，氢气能有选择性中和羟基自由基。2007年日本学者发现，呼吸2%或4%氢气能显著缩小90分钟大脑中动脉闭塞后大鼠脑梗死体积，改善神经功能评分，增加体重，改善体温调节功能。这一发现后来被多家独立研究机构验证。啮齿动物经历5分钟心脏骤停后，氢气改善能改善神经功能评分和心肌功能，提高96小时生存率。该研究论文2019年4月发表在JACC: BASIC TOTRANSLATIONAL SCIENCE.通信作者Dr. John Kheir,Department of Cardiology, Harvard Medical School,300 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
 

E-mail:john.kheir@childrens.harvard.edu

http://www.childrenshospital.org/directory/physicians/k/john-kheir