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动物【细胞分解氢气】吗?关键证据来了

高等动物细胞是否能分解氢气,是氢气生物医学领域重要的科学问题。最近日本学者在研究氢气体内代谢动力学中,再次提示组织有代谢氢气的可能。这一研究非常值得我们关注!!!。
 

该研究内容简单粗暴,就是给猪单次吸入100%纯氢气30秒,然后测定门静脉,颈动脉和肝上下腔静脉内氢气浓度的变化。本来这个研究存在一些bug,但发现的问题非常重要。特别需要重视,也应该尽快开展类似研究重复。
 

吸入氢气的好处已被广泛报道,但其药代动力学尚未充分分析。本研究在猪身上开发了一种新的实验系统,来密切评估氢气在肺中吸收,进入血液,分布,代谢和排泄的过程。这是典型的药代动力学研究的内容。

研究在颈动脉(CA)、门静脉(PV)和肝上下腔静脉(IVC)插入导管,以便反复采血,并行双侧开胸术使肺塌陷。然后用一个吸收氢的合金罐,用100%的氢气填充肺部到最大吸入水平。这头猪被维持了30秒不呼吸,好像它们屏住呼吸一样。然后分别于0、3、10、30、60分钟后,采集上述3根血管内血液,用气相色谱法测定氢气浓度。
 

结果发现,CA中氢气浓度在屏气后立即达到峰值。3分钟后,氢气浓度下降到峰值的1/40。PV和IVC中氢气峰浓度分别为CA的40%和14%。然而,PV和IVC(半衰期分别为310 秒和350 秒)氢气浓度衰减慢于CA(半衰期为92秒),在10 分钟时,静脉血中氢气浓度明显高于动脉血中。在60分钟时,门脉血液中氢气比稳定状态下高6.9-53 纳升/毫升, SVC中检测到的氢气比稳定状态下高14-29纳升/毫升。相反,CA中的氢气浓度下降到稳定水平。这是第一个报告氢气吸入通过扩散运输到全身的动态代谢过程。
 

氢气一个大气压饱和浓度是18毫升/升,相当于18微升/毫升,这个研究中发现在血液内氢气浓度单位是纳升/毫升,相当于氢气饱和浓度的千分之一,接近我们许多人熟悉的ppb。
 

该研究论文发表在PLoS ONE,作者有太田成男教授,第一作者单位是庆应义塾大学医学院。
 

Sano M, Ichihara G, Katsumata Y, Hiraide T, Hirai A, Momoi M,et al. (2020) Pharmacokinetics of a single inhalation ofhydrogen gas in pigs. PLoS ONE 15(6): e0234626.
 

氢气的药物代谢动力学研究并不充分,本研究采用猪为研究对象,使用单次氢气吸入后,测定颈动脉(CA)、门静脉(PV)和肝上下腔静脉(IVC)氢气浓度,分析单次氢气吸入后这些血管内氢气的变化规律。
 

据报道,吸入氢气对生物体有有益作用,临床试验也证实了其对急性心肌梗死和复苏后心脏骤停患者的有效性和安全性。2020年3月3日,中国国家卫生健康委员会建议有条件可用氢氧吸入改善新型冠状病毒肺炎的改善(试用版7)。然而,吸入氢气在体内动力学迄今还没有充分分析。
 

之前在大鼠体内通过直接将针刺式传感器电极插入组织中,测量连续吸入氢气后不同组织中氢气水平的时间进程。然而,由于针型氢传感器电极响应有一定延迟,使得它不适合实时测量组织中氢气浓度的变化。
 

在非临床药代动力学研究中,应研究试验药物在单次或重复剂量后在组织器官的分布及其随时间的变化规律。气体和口服和注射药物不同,过去没有进行过单次给药的非临床药代动力学研究。主要因为过去没有对该气体进行单剂量研究的动物实验方案。甚至尚不确定氢气是否会以不依赖于血流的方式从肺部扩散,或是否以依赖于血流的方式在全身运输。因此,本研究设计了动物单剂量吸入气体方案,首次证明了后者正确性。也就是氢气主要是通过血流在全身进行运输。
 

有人曾经误解氢气可通过非血流方式在体内长距离扩散,这是比较低级的错误认识。因为这已经是潜水医学常识,这里也成为其研究讨论的内容,实在不应该。
 

单次氢气吸入后将进入血液循环的最有效方法是进行彻底呼出肺内气体,然后将100% 氢气吸入到最大程度,尽可能长时间屏气。在目前研究中,我们通过在猪身上重复这种单吸入的方法来检测氢气的药代动力学。

动物:22.4 kg和22.0kg的母猪。

吸入氢气的方案

研究使用了一种DIY工具,用贮氢合金给沙滩球充满纯氢气(图1),用双手挤压沙滩球,压力大约是20毫米汞柱,强制给猪肺内充满纯氢气,然后保持猪肺这个状态持续30秒,随后将气管导管连接呼吸机,恢复动物呼吸。
 

动物【细胞分解氢气】吗?关键证据来了

图1用纯氢气填充沙滩球。
 

未吸氢气时动物血液中氢气的本底浓度
 

哺乳动物细胞不能产生氢气,因为它们缺乏形成氢气所需的氢化酶活性。结肠内细菌通过厌氧发酵碳水化合物产生大量氢气。一般认为,大肠内细菌发酵产生氢气可被肠道粘膜吸收,然后进入门静脉循环,再通过呼吸排出体外。在过去在健康志愿者中进行呼气气体分析,曾经发现不同个体之间,呼气中的氢气浓度差异很大(1-56 ppm)。
 

本实验中,在稳态条件下在两猪颈动脉(CA)检测到少量氢气。第一、二头猪门静脉内氢气浓度分别为67 nL/mL和8.8 nL/mL,肝下腔静脉内氢气浓度分别为18 nL/mL和1.9 nL/mL。作者认为,两种猪门静脉氢气浓度存在巨大差异是由于大肠细菌产氢气能力差异造成。
 

这个对猪的研究表明,个体产氢气能力差别非常大,人类的情况也和猪类似。许多研究人呼出气氢气水平的研究也说明了同样的道理。当然这种差异是否对个体健康产生影响,目前并没有定论。
 

这些结果表明,结肠细菌产生的氢气通过门静脉循环携带,大部分滞留在肝脏中,其余氢气从肺部排出。氢气是否会被肝脏大量截留是非常非常重要的问题,如果存在这个现象明确存在,这会提示肝脏能分解氢气。因为氢气是持续产生的,肝脏组织会产生饱和现象,不应该会产生截留,除非肝脏能分解氢气,否则不应该产生门静脉和肝静脉氢气浓度的巨大差异。假如仅仅是截留,则低浓度的截留比例比较高,这里检测结果并没有产生明显的差异。
 

一次吸入氢气的药代动力学
 

在第一组实验中,追踪血液中氢气的浓度直到恢复呼吸后60分钟。然后在呼气结束时再次停止呼吸,人工压缩肺以减少残余空气,然后以100% 氢气进行第二组实验。第二组监测循环血液中氢气浓度10分钟。
 

屏气结束后,第1头猪颈动脉中氢气峰浓度第一组为5000 nL/mL,第二组为7900 nL/mL,第2头猪CA中氢气峰浓度分别为10000和11000 nL/mL (图2)。这样的浓度是令人印象深刻的,因为已经接近达到饱和浓度。100%水溶液的氢气浓度为17,600 nL/mL,这意味着通过这种吸入方法,颈动脉氢气峰值达到了28-60%的饱和。静脉血(PV, IVC)中氢气峰浓度明显低于动脉血(CA>>PV>IVC)。这表明,氢气不是简单扩散,而是通过血流传播(平流扩散),大部分氢气被组织消耗。氢气在组织内被消耗,这是非常不可思议的现象,需要进一步认真研究。
 

动物【细胞分解氢气】吗?关键证据来了

图2 氢气吸入后血氢气浓度动力学改变。
 

动脉血中氢气浓度下降较快(半衰期为92 s),而静脉血中氢气浓度下降较慢(半衰期为PV 310 s);(图2B)。因此,10分钟后氢气浓度在IVC中最高,在PV中次之,在CA中最低(图3),与峰值浓度相反。在恢复呼吸后60分钟,CA中的氢气几乎消失(2.5nL/mL)(图4),但在PV和IVC中检测到的氢气浓度高于稳定状态。这些结果表明,氢气在组织中被吸收,然后逐渐从组织中流出,通过静脉流返回到心脏。换句话说,吸入氢气60分钟后,体内组织中仍有相当数量的氢气。

动物【细胞分解氢气】吗?关键证据来了

图3 单次吸入后10分钟血氢气浓度 。

动物【细胞分解氢气】吗?关键证据来了

图4 单次吸入氢气后60分钟血液内氢气浓度。
 

讨论

这一研究结果非常重要,提示单次吸入氢气体内氢气能维持比较长时间,氢气吸入产生生物学效应的时间比较长。
 

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