徐克成：癌症治疗的反思与探索

　　所有癌症改善方法，包括放射疗法、化学疗法、外科手术，乃至细针穿刺活检和麻醉，虽然是当今临床改善最重要的难以或缺的手段，但均可能促进肿瘤进展和转移。这是癌症改善面临的挑战，也就是“悖论”。因此有必要对当前癌症改善进行反思和探索。近日，徐克成教授在关爱健康直播室中讲述了他的癌症改善生命观。
 

　　1.放疗可能促进癌症转移?

　　肿瘤生物学研究表明，放疗可以改变肿瘤细胞，使其比未照射的细胞更具侵袭性。与未辐照的细胞相比，辐照的肿瘤细胞具有更高的基因组不稳定性和可塑性，因此可以变得更耐辐射。辐射细胞的侵袭性和生物力学性质可能发生变化。另外，大量证据表明，辐射可通过调节血管生成间接影响转移。

　　目前比较一致的看法是，放射改善促进转移主要发生于分次照射的早期。在放疗初期，多达一半的肿瘤细胞尚存活，这些细胞通过业已遭破坏的肿瘤结构，或者直接进入静脉系统，或者经淋巴途径，进入外周循环。

　　进入循环的细胞常常更具攻击性的表型，更易形成远处转移，这是因为(1)在放疗的作用下，细胞内与放射抗性、侵袭性和转移潜能相关的基因得到修饰，向更“恶性”的方向突变;(2)放疗会改变肿瘤微环境，包括产生缺氧、炎症和改变免疫细胞的组成，促进上皮-间质转化(EMT)，也促进肿瘤细胞的侵袭性增强;(3)被转运至淋巴系统的存活肿瘤细胞，在引流淋巴结中形成集落，从而使其能够在恶劣的环境中生存。

　　肿瘤放射改善期间癌细胞动员的途径。放疗改善的初期，照射剂量不足以消除所有肿瘤细胞，但肿瘤结构包括肿瘤血管床已遭破坏，肿瘤间质内压力升高，淋巴管开放，肿瘤细胞和其他肿瘤成分或者直接进入静脉系统，或间接地在静水压梯度驱动下，通过淋巴管-静脉吻合枝(LV)或胸导管，进入淋巴系统，再进入外周循环。
 

　　2.警惕手术风险!

　　癌症患者接受各种手术操作,从体腔超声、内镜下手术、微创消融到根治性切除，以及广泛的淋巴结清扫，都有可能导致CTC(注：循环肿瘤细胞)释放。

　　手术引起癌症进展的机制涉及到多种因素。来自动物和临床试验的证据表明，手术引起的压力是促进恶性肿瘤生长的主要因素。手术性压力是一种全身性作用，涉及炎症、局部缺血-再灌注损伤(IRI)、交感神经系统活化和细胞因子释放增加，它们之间相互促进，共同构成促进癌症复发和转移的微环境，从而增加癌症复发的风险。

　　手术后癌症复发的促进因素及其相互之间的作用

　　手术引起癌症转移的不同阶段肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用
 

　　3.警惕化疗和靶向改善诱发转移!

　　与外科手术和放射疗法不同，包括化疗和靶向改善在内的癌症的全身改善，不仅会对原发肿瘤中的癌细胞产生直接影响，而且对改善时业已存在的CTC和微转移也有直接影响。在开始化疗之前发现CTC计数增加(每7.5毫升全血中≥5 CTC)的患者中，改善后CTC的数量常常不能减少。在大剂量化疗的一些临床前和临床研究结果表明，化学疗法有可能增加CTC的数量。

　　化疗诱导转移的机制包括：

　　1.诱导转移促进性肿瘤微环境;

　　转移促进性肿瘤微环境(TMEM)

　　化疗前(上图)和化疗后(下图)肿瘤微环境。化学疗法充当“细胞应激源”，造成细胞毒性组织损伤以及严重的癌细胞凋亡和缺氧，导致促炎性细胞因子和趋化因子的广泛释放，称为“细胞因子风暴”。细胞因子风暴通过不同的机制促进转移，包括但不限于：①免疫抑制和T细胞衰竭，②巨噬细胞复极，③肿瘤细胞释放促转移因子(外泌体和细胞外囊泡)，④动员内皮祖细胞，促进肿瘤血管生成，以及⑤募集骨髓来源的髓样细胞，包括构成TMEM2通道的血管周围Tie2High巨噬细胞(黑色三角形所示的三联体细胞)和支持肿瘤淋巴血管生成的Vegfr3High巨噬细胞。参考自Karagiannis GS et al，有改动

　　2.促使骨髓祖细胞动员至原发性和继发性部位，以促进转移;

　　3.促进上皮-间质转化(EMT)，增加癌细胞侵袭性;

　　4.影响癌细胞的浸润和扩散;

　　5.给循环肿瘤细胞上传递促转移特性;

　　6.促进癌细胞在远处的播种和定植;

　　7.选择耐药性克隆(“敏感”细胞被杀，“不敏感”的耐药性细胞得到“解放”成为癌症进展的“主力”)。
 

　革新与探索

　　徐克成教授强调，他并不反对手术和放化疗，这些常规改善手段在癌症改善中是十分必要的。但是，临床医生在决定是否给患者放疗、手术和化疗时，要多些质疑，不是仅仅聚焦于“癌肿”，更要聚焦于“整个系统稳定性”。

　　认识上述事实和机制的目的，是要探索“出路”，改进改善。

　　一.“改造”化学疗法

　　癌症化疗的标准方案通常采用患者可以耐受的最大药物剂量(MTD)。MTD疗法对儿童急性淋巴白血病、妊娠绒毛膜癌、睾丸癌、某些生殖细胞肿瘤、霍奇金病和B细胞非霍奇金淋巴瘤等效果很好，但对于肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌等复杂癌症时，效果较差，甚至可能出现促进转移和进展的反作用。

　　(一)节拍化学疗法

　　以小剂量化疗药规则性短间隔时间给予，其主要目标为支持肿瘤血管的内皮细胞和免疫细胞，而不是肿瘤细胞本身。该疗法可以产生和保持功效，同时避免毒性增加。

　　节拍性化疗的目的不是直接杀伤癌细胞，而是抑制血管生成、调节免疫和抑制肿瘤干细胞。

　　(二)适应疗法

　　当前癌症常规大剂量化疗的最大挑战是癌细胞产生抵抗，即耐药。

　　癌症是高度动态的系统，但是癌症改善通常根据固定的线性方案进行。从进化的角度看，最大程度杀伤细胞的策略存在两个主要缺陷：一是对肿瘤细胞施加了最强的选择压力，加速耐药表型的进化和生长;二是消灭大量敏感性细胞，也去除了竞争种群，使本来被制约的耐药性细胞不受阻碍地增殖。

　　正确的改善策略是，设法利用敏感细胞群来抑制抵抗性细胞群的增殖。不是杀灭所有的肿瘤细胞，而是维持肿瘤内癌细胞竞争性平衡，减慢或停止耐药细胞群增殖，让患者将获得最大生存受益。

　　基于上述原理，美国Gatenby 研究组提出“适应疗法”(adaptive therapy )。

　　该疗法不是对癌肿全部“杀死”，而是“控制”，以使肿瘤负担保持在威胁生命或生命质量的水平以下。改善程序大致如下：(1)开始时，短期应用低于最大剂量的化疗，旨在减少肿瘤负荷，降低敏感细胞的种群数量，使抗性细胞从竞争中释放出来;(2)在敏感细胞接近灭绝之前，撤消改善，敏感细胞恢复，对耐药细胞起到抑制作用;(3)敏感细胞群达到一定数量后，恢复改善，然后根据肿瘤大小和改善反应，循环重复进行;(4)不断调整药物和药物剂量，以维持稳定的改善敏感性癌细胞群，并使它们抑制具有抗药性因而不可控的细胞群。
 

　　(三)精准应用“消灭”癌瘤的方法

　　早期癌症或经过新辅助改善后成为“早期”的癌症，手术是首选改善手段。但在进展性癌症，轻易手术不会产生正面效果。对于不能手术切除的肿瘤，经皮消融是目前常规改善手段，包括射频、微波、冷冻和不可逆性电穿孔(IRE)等。

　　其中，冷冻消融有它的特殊优势：

　　第一.降低癌细胞侵袭性。

　　CD44v6和整合素integrin-β1的表达是癌细胞的侵袭性标记。冷冻后3个月的患者中CD44v6和integrin-β1的表达水平显着降低(P <0.05)，表明冷冻消融可能在抑制胰腺癌的发展和转移中起重要作用。

　　第二.冷冻免疫和远隔效应。

　　冷冻消融细胞死亡的机制
 

　　冷冻消融的中心温度急剧下降到–40°C以下，细胞内冰晶形成，对肿瘤细胞发生直接伤害。冷冻引起血管收缩和血管损伤，内皮细胞和细胞连接处受损，导致血小板聚集和微血栓形成。局部缺血导致进一步的凝血坏死。坏死的肿瘤细胞溢出肿瘤抗原和其他细胞内容物。促炎性细胞因子诱导树突状细胞(DC)摄取抗原，通过共刺激分子表达危险信号，激活T细胞，产生冷冻免疫和远隔效应。

　　先给予抗CTLA-4和PD-1联合疗法进行预处理，“初免”免疫系统，再给予冷冻消融，使之释放肿瘤抗原，共同激免疫系统，理论上将会协同地引发局部肿瘤和远处转移的退缩。

　　(四)康复改善

　　氧化应激和持续性炎症是癌症发生和进展转移的重要因素。2007年日本太田等发现氢气具有选择性抑制“毒性”活性氧，开启了氢气生物学和氢医学。

　　氢气具有抗氧化、抗炎症、信号调节和细胞保护作用。进一步研究证明氢分子有调节免疫的作用，能上调“拯救”PD-1阳性的耗竭性CD8+T细胞。

　　实验研究显示氢气，能抑制癌细胞的生长、运动和迁移;对82例进展性癌症患者“真实世界”临床调查显示，氢氧混合气(氢气67%，氧气33%)吸入(3000ml/min)能改善癌症患者症状和体能，减轻放化疗副作用，抑制癌症进展。在少数病例观察到单纯氢氧气吸入获得肿瘤显著退缩和患者生存期明显延长。现有资料已表明，氢氧气吸入是一种简便安全的康复手段。
 

　　徐克成教授总结：

　　对癌症改善，尤其对进展性癌症，建议遵循以下几点：

　　· 所有的改善不仅立足于肿瘤“消除”，更应基于患者全身状态的改善。

　　· 力忌严酷改善。不恰当的过度改善，包括各种常规改善，均可促进肿瘤进展和转移。

　　· 改造和改善现有的改善手段。节拍化疗适用于多数进展期癌症，特别值得在常规改善后采用，免疫原性化疗和适应性化疗给临床实践有益启示。

　　· 对于不适宜手术切除的癌症，精准消融是重要选择。冷冻免疫以及冷冻加免疫疗法具有“远隔”效应。

　　· “改善”之后的康复是一长期过程，氢医学的临床应用为癌症患者康复提供了最简单的安全的手段。
 

　　以上内容摘自《孙学军 氢思语》，仅限于知识科普，不代表对本公司产品的宣传。