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氢气改善脑缺血的最新研究

脑缺血损伤后,自由基是兴奋毒性和炎症反应等等细胞毒性瀑布反应的效应因子。自由基在中风病理生理过程中的作用地位越来越受到重视,当前临床上有效改善脑缺血的介入和溶栓改善方法,改善中都必然涉及缺血再灌注过程,这种过程存在突出典型的自由基增加导致的氧化应激。中和自由基的抗氧化改善研究一直受到重视,但一直没有取得成功。许多抗氧化药物包括替拉扎特甲磺酸, NXY-059和依布硒Ebselen因为临床效果不显著而失败。抗氧化剂衣达拉奉在日本获得改善急性中风的授权,但研究有效证据有限。过去抗氧化改善的失败并不能证明抗氧化改善中风的合理性,许多抗氧化剂无效主要是因为受制于其组织细胞扩散能力甚至针对性抗氧化效应不足。

最近发现氢气作为一种新的抗氧化工具用于中风改善,这种分子化学特性被全面研究,但在生物医学领域的研究2007年才刚刚开始,正是基于氢气中风的研究。日本学者研究发现,吸入2%的氢气能有效降低大鼠脑缺血后梗死体积和改善行为学缺陷,研究人员发现氢气作为医学工具的独特优势,如对强毒性自由基的选择性中和作用,但对具有生理信号作用的活性氧作用比较弱或没有作用,这让氢气在发挥抗氧化效果的同时不影响正常的氧化还原平衡。

氢气防治疾病的作用在多种脑损伤模型中被证实,且这种作用不仅局限于缺血再灌注,也不局限于大脑损伤。最近研究还发现,氢气神经保护作用和抗炎症抗细胞凋亡有密切关系。氢气是非常容易获得,也很方便使用的工具,人们已经建立了氢气吸入、饮用氢水、氢水洗澡、服用产氢气食品、采用产氢气新材料等多种方式。氢气对生物无毒性,在生物组织中自由迅速扩散能力,血脑屏障细胞膜都不会阻挡氢气。经济方便安全有效等突出特征,让氢气这种医疗工具的潜在应用价值不可估量。

在日本一项小规模安慰剂对照临床研究中,25名中度急性脑缺血中风患者吸入3%氢气,取得长期临床有效的证据。临床试验注册信息表明,目前有一些正在开展的氢气改善中风的临床研究(如NCT03320018)。

脑缺血神经保护药物改善一种没有取得成功,可能是因为缺血损伤存在多种病理过程,也就是说损伤类型多样,从一种角度改善难以获得明显效果。例如氧化损伤、兴奋毒性、炎症损伤、能量缺乏,一个都不能忽视,但并没有针对所有病理过程的药物。

氢气作为中风的改善方法已经获得许多研究证据,有希望成为临床应用工具。许多其他改善方法虽然临床试验没有获得成功,但这些药物所针对的病理基础仍然重要。将来如果氢气能进入临床应用,对这些过去失败的药物仍然值得进行联合使用方式的研究。此处是该研究的逻辑,就是氢气非常有希望成为临床工具,那些失败的神经保护分子可以考虑借氢气这艘船出海,途径就是和氢气一起联合用药。好吧,氢气还没有真正成功,已经被寄予厚望。

米诺环素是我比较熟悉的一个药物,2002年我在加拿大参加一个课题就是用这个药改善多发性硬化小鼠,我负责用动物MRI检测脊髓损伤的程度,2006年这个文章在JI发表。米诺环素是一种抗生素类药物,容易获取,对人体安全,且动物实验表现出对脑缺血改善效果,可能对人类中风也具有潜在改善效果。米诺环素的神经保护作用和血管保护作用是基于其抗炎症抗细胞凋亡活性。在标准抗生素剂量时,米诺环素能抑制基质金属蛋白酶9活性,这种蛋白酶在你去缺血后脑组织内多种细胞都表达增加活性提高,是导致缺血后炎症反应、血脑屏障破坏和细胞死亡的关键分子。米诺环素也能抑制PARP,这种分子是DNA氧化损伤后激活的分子,是促进细胞能量缺乏和 parthanatos死亡(由PARP-1激活导致的细胞死亡)。PARP是急性锌毒性的下游介导分子,也是缺血再灌注损伤的损伤通路。最近研究发现米诺环素能降低脑梗死体积和炎症小体NLRP3活性,提高神经功能。

MRI 是缺血后脑损伤的标准测定方法,T2加权像能提供准确的脑梗死体积,对急性和慢性脑缺血活体研究非常有价值。灌流和扩散加权成像能提供早期诊断脑缺血的信息,也可以作为慢性脑中风改善效果评价的方法。当脑血流下降到一定阈值脑损伤就可以发生,导致能量代谢障碍和细胞肿胀,这种变化能快速在脑组织扩散加权成像中体现。脑缺血早期,血流严重下降缺血核心和扩散下降被中度血流下降的半影区围绕,这里电活动异常但细胞代谢尚接近正常,这里的扩散加权相对正常。灌注和扩散成像出现不匹配的区域和缺血半影区在解剖部位一致。中风患者早期干预或实验动物模型都表现出的这种不匹配存在时间依赖性改变。这一特征在临床上作为选择溶栓改善或介入改善的依据。最近证据表明这种方法是非常有效。因此MRI是协助中风改善的重要检测技术。

如果氢气具有神经保护作用,这一研究则是用无创MRI临床相关分析技术,探讨氢气和氢气联合米诺环素改善大鼠MCAO脑缺血再灌注损伤效应的确定性。目的是1)评估氢气改善动物脑缺血的效果;2)评估氢气联合米诺环素改善脑缺血是否具有协同效应。

 

氢气改善脑缺血的最新研究

 

 

氢气改善脑缺血的最新研究

 

 

氢气改善脑缺血的最新研究

 

MRI和行为学研究结果发现,1)氢气能降低缺血后1天和7天脑梗死体积,氢气联合合米诺环素也能产生这样的效果;2)氢气和联合改善都可以提高缺血后7天动物神经行为功能。3)氢气联合改善能降低缺血再灌注早期的组织超灌注;4)氢气联合改善能改善缺血后白质损伤。这是首次采用MRI对氢气改善脑缺血进行纵向研究,证明氢气对实验性脑缺血具有改善作用,并对这种作用进行了深入的评价,进一步提高了氢气动物神经保护作用的确定性,也给氢气联合其他药物开展研究提供了新思路。

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