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氢气辅助改善新冠肺炎【2020综述】

该综述2020年11月发表在Frontiers in Pharmacology,通讯作者是四川省人民医院重症医学中心黄晓波主任。
 

摘要:氢已被证明具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等特性。本综述通过对相关研究进行回顾,提出氢气可能在2019冠状病毒病(COVID-19)早期降低破坏性细胞因子风暴和肺损伤,降低重症发生率。氢分子改善有希望成为新型COVID-19辅助改善工具,但其有效性和安全性尚需大规模临床试验和进一步证实。
 

COVID-19是在中国武汉被2019年12月最早报道的新型人类冠状病毒,由于许多国家没有采取正确应对措施,该病毒迅速成为国际大流行疾病,导致今天5千万人被感染,1百多万人死亡的严重突发公共卫生事件。但是直到今天只有地塞米松可以降低30%的死亡率外,没有任何药物被证明对该病毒具有针对性改善效果。有学者发现,重症患者血浆内白细胞介素2、7和10,肿瘤坏死因子显著高于非重症感染患者。这也符合人类病理学研究结果。炎症因子风暴是一种重要的导致患者病情恶化的原因。但是没有具体药物可以改善炎症因子风暴。
 

氢气是一种无色无味的气体。2007年日本学者报道氢气吸入能选择性中和羟基自由基和亚硝酸阴离子,显著改善大鼠脑缺血再灌注损伤。这一发现迅速引起了许多学者关注,并开始研究氢气的多种生物医学效应。研究发现,氢气不仅具有抗氧化损伤作用,还具有抗炎症、抗细胞凋亡、激素调节等作用。研究表明,氢气对多种疾病都具有改善作用。尤其重要的是,氢气分子体积小,扩散能力强大,可以快速进入肺泡和细胞内各个部位,这对于肺部疾病改善有其独特优势。
 

根据相关研究,考虑到氢气的安全性和广泛抗炎症抗氧化作用,本文作者认为氢气有希望成为人类对抗COVID-19有力武器。结合当前疫情,结合临床经验、安全性、可操作性和简单的临床推广,探讨了氢气作为新冠肺炎防控手段的可行性。
 

氢气和炎症因子风暴。
 

病毒感染后,免疫细胞可以被激活,产生促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子、白细胞介素(如IL-1和IL-6)和干扰素(IFN) 。细胞因子的作用之一是激活白细胞内NADPH氧化酶,导致活性氧的产生,如超氧阴离子、羟基自由基和单线态氧。
 

1993年,Ferrara等首次提出移植物抗宿主病中细胞因子风暴的概念。SARS冠状病毒感染引起干扰素-肝素相关的细胞因子风暴,可能与SARS患者的免疫病理损伤有关。2005年,一项关于甲型H5N1禽流感的研究表明,高病毒载量和由此产生的强烈炎症反应是其发病的关键。细胞因子风暴在流感和中东呼吸综合征(MERS) 中也有报道。目前,引起细胞因子风暴的因素尚不清楚,但普遍认为是免疫系统对新的高致病性病原体反应过度。相关免疫调节网络失衡,负反馈缺乏,正反馈持续自我放大,导致多种细胞因子异常增加,最终形成细胞因子风暴。虽然COVID-19的病理生理机制尚不完全清楚,但有报道称,COVID-19患者中存在大量IL-1细胞因子、INF、IP-10、MCP-1等可能激活Th1细胞。危重患者G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-IA、TNF在危重患者中的浓度高于非危重患者,提示细胞因子风暴可能与疾病严重程度有关。抗Il6受体和糖皮质激素改善COVID-19患者的有效性仅在少数患者中得到验证(激素的作用已经得到大量临床研究验证)。然而,更多的临床研究正在进行中,用于改善COVID-19的托齐珠单抗和地塞米松。糖皮质激素抑制肺部炎症,但也抑制免疫反应和病原体清除。此外,使用抗Il6受体改善风湿性疾病患者可能会增加感染风险。由于这些潜在的副作用,tocilizumab和地塞米松尚未广泛应用于临床实践。
 

过度释放细胞因子可导致患者急性肺损伤。细胞TNF水平升高将导致炎症细胞因子IL-1、IL-6和IL-8的激活。同时,高迁移率组盒子1 (HMGB1) 、CCL2 和Egr-1都影响炎症因子的释放。谢克亮教授发现氢可以抑制中性粒细胞的浸润和巨噬细胞在肺组织,抑制肺组织NF -κB和MPO的活性,减少肺组织肿瘤坏死因子-α,il - 1、il - 6, HMGB1等炎症因子和细胞因子分泌。氢气可以消除羟基和过氧硝酸盐阴离子等活性氧,同时维持氧化还原反应和其他活性氧的正常代谢。因此,氢处理可降低动物模型肺组织中TNF、IL-1、IL-6、IL-8、HMGB1、CCL2和Egr-1的水平。此外,吸入氢气45分钟可减少哮喘和COPD患者的气道炎症。同时,前期研究表明IL-10的增加可以抑制炎症细胞和集落刺激因子的合成和释放。环卫工人吸入氢气后血清和痰上清中IL-10升高,提示该改善可影响抗炎反应,减少细胞因子风暴引起的继发性损伤。一些重症肺炎患者需要机械通气辅助。然而,这可能导致肺损伤或加重原来的肺损伤。在机械通气肺损伤的大鼠模型,黄等发现,吸入2%氢NF-κB表达后激活,促进抗凋亡蛋白bcl-2表达,抑制凋亡蛋白的表达伯灵顿,抑制炎症因子表达,减少肺组织病理学评分,并减轻肺水肿,从而减少机械通气相关肺损伤。此外,氢气可抑制Rho/ROCK通路,增加ZO-1的表达,并通过提高细胞间的通透性,减少肺损伤来保护肺组织细胞。因此,COVID-19患者早期使用氢气可能抑制细胞因子的释放,减少肺损伤。
 

COVID-19氧化应激是氢气发挥作用的基础。
 

超氧化物歧化酶(SOD)是机体抗氧化防御系统中重要的抗氧化酶。它可以清除体内各种有毒或氧化性物质,消除自由基对DNA和生物功能蛋白的损害,维持体内环境的稳定。氢气可降低肺组织中丙二醛含量,提高SOD活性。这有助于维持机体内环境的稳定,避免氧化过程过度激活,减少ROS途径引起的氧化应激。多器官衰竭是COVID-19重症患者常见的死亡原因。氢可通过抗凋亡和抗氧化作用保护心脏、肾脏和大脑等多个器官,维持机体正常反应,降低死亡率。

氢减少COVID-19相关粘性分泌物。
 

根据病理解剖结果,刘亮团队发现,除了过度的炎症反应外,在肺切面上还可看到大量从肺泡和纤维带溢出的黏性分泌物,这些黏性分泌物主要集中在终末支气管。这与无痰干咳的临床表现不一致。通过鼻高流量氧吸入和无创呼吸机辅助通气进行。因此,其正压通气方式会引起远端支气管粘性分泌物的积累,增加气道阻力,降低氧疗效果,加重全身缺氧。这一发现暗示可以调整临床改善方案的新思路。药物雾化和湿化可能成为不可缺少的改善方法,但在改善过程中,应注意医护人员的防护,防止气溶胶传播,增加感染风险。粘液由水、离子、脂质、蛋白质和复合物组成。在动物模型中发现,气道粘液在宿主防御机制中发挥重要作用,但过量粘液的产生是有害的。Muc5ac和Muc5b是粘蛋白的组成成分,Muc5ac由气道上皮细胞中的杯状细胞产生。在烟雾诱导的慢性阻塞性肺病模型中,富氢水处理的大鼠气道损伤、Muc5ac表达和粘液分泌减少。因此,早期吸氢可促进痰液稀释,改善气道小阻力,缓解呼吸困难。(这只是根据动物实验结果提出的研究思路,不足以支持氢气改善的效应基础。)
 

氢气的生物安全性。
 

临床可采用吸氢富氢饮用水等途径使用氢气。在过去5年里,富氢水(HRW)潜在的抗疲劳和性能优势引起了越来越多的研究兴趣。例如,急性运动前补充氢水可降低较高运动强度时的血乳酸,改善运动诱导的努力感,并提高通气效率。与此同时,氢气在临床上得到开发,可安全应用于医疗器械。临床研究表明,在超声乳化过程中,冲洗液中溶解的氢可以减少角膜内皮损伤。此外,呼吸氢氧混合气可减少急性重度气管狭窄患者的吸气努力,并可安全用于此目的。氢气是可燃气体,但浓度小于4%,常温下与氧一起不可燃。因此,呼出氢气可立即扩散,没有积累或导致增加的浓度超过吸入的氢气浓度。因此,在医院可以谨慎使用2%的氢气。在氢气改善过程中,极少数患者出现排便稀、排便次数增多、烧心、饮酒后头痛等症状。这些症状在患者停止氢改善后无需干预即可缓解。同时,这些症状没有严重的不良反应,相关危害极小(这些表现都是饮用氢水的表现,不是吸入氢气的表现)
 

结论

我们认为氢气早期实验能降低炎症因子风暴相关损伤,减少肺损伤,促进肺通气,减少重病转化率。
 

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