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硅氢治疗肺间质纤维化

间质性肺炎 (IP) 是以间质(例如肺泡壁)炎症为特征的疾病的统称,可引起限制性肺疾病。导致 IP 的原因多种多样,例如药物、胶原疾病、病毒感染和放射治疗1.特别是,特发性肺纤维化(IPF)的预后不良,平均生存率为3-5年,2.此外,IP急性加重通常预后很差。然而,药物治疗目前仅限于类固醇、免疫抑制剂和抗纤维化药物3,都有很多副作用,如消化不良、恶心等。因此,需要开发新的间质性肺炎治疗药物来替代现有的药物。
氧化应激是 IP 中症状加重的原因之一4,5,6.谷胱甘肽(GSH)是肺部重要的抗氧化剂,但IPF患者上皮衬里液中GSH降低的量显着减少7,8,9,10.此外,患者的肺部炎症细胞会产生高水平的过氧化物。在肺支气管灌洗液中也检测到高水平的8-异前列烷(一种氧化应激标志物)11.因此,观察到IPF患者的氧化物增加,体内抗氧化剂减少,即严重氧化应激状态。博来霉素诱导的IP小鼠模型缺乏核因子-红系2相关因子2(NRF2:体内抗氧化系统调节转录因子)的症状12,13 和体内抗氧化酶,如细胞外超氧化物歧化酶 (EC-SOD)6,14 和过氧化氢酶15,比野生型IP小鼠模型差。另一方面,EC-SOD过表达15,重组锰超氧化物歧化酶(MnSOD)给药16,并通过N-乙酰半胱氨酸给药增加GSH水平17缓解了博来霉素诱导的IP小鼠模型的症状。此外,给予抗氧化剂多酚,如芒果素18槲 皮 素19和白藜芦醇20,21 ,也减轻了博来霉素诱导的IP小鼠模型的症状。因此,增强体内抗氧化酶和外部施用抗氧化剂对于缓解IP症状非常有效。抗氧化剂被认为是IP的有效治疗剂。
我们的硅(Si)基试剂可以与水反应产生氢气22.特别是,在弱碱性溶液中产生更多的氢。氢是一种极好的抗氧化剂,可以特异性地消除剧毒的羟基自由基,在活性氧(ROS)中具有最高的氧化力23.因此,口服Si基试剂可以在体内连续产生大量的氢,并且被认为对与氧化应激相关的疾病有效。我们之前的研究表明,硅基药物在肠道中产生氢气,并缓解溃疡性结肠炎,帕金森病,肾功能衰竭,皮瓣缺血再灌注损伤和母婴传播引起的流产症状24,25,26,27.因此,我们假设Si基药物可以通过减少氧化应激来预防肺间质纤维化,并使用药物诱导的IP小鼠模型检查了它们在IP中的有效性28.
这项研究中,使用IP小鼠模型研究了我们的硅基药物对甲氨蝶呤诱导的IP的影响。病理分析显示,Si基药物治疗组间质肥大缓解比未治疗组更显著(降低约22%;P < 0.01)。形态学分析表明,用Si基试剂治疗可显着抑制免疫细胞的浸润和肺部纤维化。此外,硅基试剂通过增加血液抗氧化活性来减少与IP相关的氧化应激。(提高约43%;P < 0.001)。综上所述,这些结果表明,硅基药物可以成为IP的有效治疗剂。

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