氢分子对炎症和细胞死亡级联反应的改善作用

本论文概述来自《生物技术展》杂志中的氢生物医学效应在疏解自由基氧化应激的分子机制，作者陶鸽如, 秦树存

在一项关于氢分子的早期研究中，将患有血吸虫病相关慢性肝炎症的大鼠放置在含有 0.7 MPa 氢分子的高压室中2周，发现大鼠血浆中肿瘤坏死因子 - α（tumor necrosis factor- α，TNF- α）有所减少。之后有研究者在烟雾吸入损伤、结肠炎症中，使用浓度较低的 氢分子或富氢盐水均取得了相似的结果。TNF 是一种多效细胞因子，可调节细胞生存、免疫应答和凋亡的多方面细胞生物学过程 。 因此 ，涉及核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化、丝裂原活化蛋白激酶（mi‑ togen-activated protein kinase，MAPK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspar‑ tate specific proteinase，Caspase）级联反应的复合物是功能上相互依赖的信号因子，它们在 氢分子的 作用下也会发生表达或活性变化。NF-κB 是促炎细胞因子的主要调节因子，参与细胞的分化和 凋亡，同时也是 氢分子 系统调控的关键组成部分。 线粒体产生的 ROS 是 TNF-α 和白细胞介素-1（in‑ terleukin-1，IL-1）激活 NF-κB 的第 2 信使，能够上 调 NF-κB 在细胞质中的活化、细胞核转位进而激 活该信号转导通路 。氢分子处理能够降低 NF-κB 的活化和 NF-κB 依赖性炎症因子的转录，使 NFκB p65的核转位减少，而驻留在细胞质中的核因子 κB 的抑制蛋白（inhibitor of NF- κB，IκB）增加 。动物实验表明，氢分子处理降低了促炎细胞因子和趋化因子的水平，包括 IL-1β、IL-6 以及高迁 移率组框 1（high-mobility group box 1，HMGB-1）和趋化因子CCL2，并上调了抗炎细胞因子 IL-10 。以上研究证实了 氢的抗炎作用，这是氢生物医 学最显著的生物学效应之一。
 

在使用多种人类疾病动物模型的研究中， 通过脱氧核苷酸转移酶末端 dUTP 缺口末端标记 （terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling，TUNEL）检测和/或 Caspases 的定量 分析，使得氢的抗凋亡特性也得到了充分的证明，如在肾缺血再灌注损伤模型中，氢处理上调 了Bcl-2/Bax（抗凋亡/促凋亡蛋白）的比值，并降低了 Caspase-8（外源性途径）、Caspase-9（内源性途 径）和 Caspase-3（内源性途径的结局）的表达，改 善了内源性及外源性的细胞凋亡。同时，氢处 理对线粒体也有保护作用：氢能够通过抑制 JNK 通路，保护线粒体膜电位、缓解线粒体肿胀，从而缓解骨关节炎中的细胞凋亡及人软骨细胞外基质 的降解。
 
肿瘤细胞中过量的 ROS 不会对细胞造成明显的伤害，过量的 ROS甚至可能激活细胞增殖和 代谢的信号通路，但氢对肿瘤细胞的影响是相反的，动物实验研究表明，用氢降低ROS水平，会抑制肿瘤细胞的生长。有研究发现，60%氢可促 进肺癌细胞株 A549 和 H1975 的凋亡，80%氢可诱导其快速凋亡。
 
氢对自噬的影响在不同的病理条件下存在异，如在大鼠血管性痴呆模型中，氢处理可降 低LC3-Ⅱ/Ⅰ和Beclin-1表达，诱导p62表达，抑制 Foxo1-Atg7 依赖的自噬；在大鼠心肌 I/R 模型中，氢处理降低了 Beclin-1 和 LC3-Ⅱ/Ⅰ的表达， 电镜显示自噬体明显减少。然而，在急性肾损 伤诱导的肾纤维化模型的结果却完全相反，研究学者发现，小鼠双侧肾蒂阻塞 35 min并随后腹腔 注射富氢生理盐水，肾脏 LC3-Ⅱ和 Beclin-1 的表达水平较模型组进一步上调。此外，在非酒精 性脂肪肝病的研究中，吸入氢也可通过促进自噬 从而缓解肝脏的脂质蓄积。一项利用 氢和二甲双胍联合治疗糖尿病性心肌病的动物实验表明，氢通过抑制细胞焦亡（pyroptosis）起到了对心肌细胞的保护作用，表明氢可能参与其他细胞 程序性死亡。以上研究表明，氢对病理情况下的细胞凋亡具有抑制作用，但可诱导肿瘤细胞的凋亡；氢有可能通过调控其他程序性死亡，缓解组织器官的损伤。