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氢气如何发挥疾病改善作用

药效学即药物效应动力学,重要研究药物对机体的作用及作用机制。氢气现在还不是药物,但是从学术角度,关于氢气对机体作用和作用机制的研究都属于药效学研究。

用细胞、组织、动物、人体和植物等进行的大量研究,反复证明氢气在各种生物系统中的效应,不过氢气作用的具体分子机制和作用靶点仍然不清楚[19]。目前也只能从氢气效应进行描述性解释。

1、氢气的抗氧化作用

2007年里程碑研究论文首先提出,氢气是一种选择性抗氧化物质,能选择性中和羟基自由基[3]。尽管氢气确实可能具有选择性抗氧化作用,也有多家实验室获得同样的研究结果[3, 21, 22],但是选择性抗氧化不能全面解释氢气的所有生物学效应[23]。例如,在一项关于类风湿关节炎的双盲安慰奖对准临床试验中,停止使用氢气4周后,疾病症状改善的情况依然存在[24],这说明氢气具有延迟效应,这种作用应该是通过其他分子间接实现的。关于帕金森病的临床研究也存在类似情况,患者在停止饮用氢水后2月仍然显示改善效果。大量细胞学研究提示,预先用氢气处理能产生对损伤保护作用,氢气处理距离损伤因素时间较长,这种情况下氢气就不可能通过直接抗氧化作用实现[25-27]。

从化学反应角度,氢气与羟基自由基反应的速率相对比较低(4.2 x 107M-1 s-1) [20],而氢气在细胞内浓度相对比较低(微摩尔级),这导致氢气很难有效和细胞内其他各种各样抗氧化物有效竞争[28]。

总之,氢气选择性抗氧化目前作为氢气医学效应最流行的解释,但是我们仍然应该保持冷静,至少应该考虑进一步完善和补充,因为选择性抗氧化不能解释所有氢气改善疾病的现象。事实上,氢气作为一种抗氧化剂,其还原性并不强,这也是氢气为什么不会影响多种重要信号作用活性氧的关键基础。2015年英国的一项用氘标记研究发现[31],氢气在生理条件下可以被大量氧化消耗,氢气消耗率也会随着体内氧化应激水平增加而增加[32]。也不是所有研究都认为氢气能在动物组织内可被氧化消耗,甚至有研究认为氘气不具有氢气生物学效应[33]。

2、氢气激活细胞内源性抗氧化系统

与传统抗氧化剂不一样[34],氢气不仅具有显著降低组织细胞氧化应激的能力[23],而且能通过细胞自身的内源性抗氧化系统发挥作用。

氢气发挥抗氧化损伤作用的一个可能机制是激活Nrf2-Keap1系统,Nrf2-Keap1是细胞内内源性抗氧化系统的核心,能通过抗氧化反应元件通路,促进多种细胞保护蛋白,尤其是各种抗氧化酶的基因表达。受到Nrf2-Keap1系统调控的抗氧化酶包括谷胱甘肽合成酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、血红素加氧酶1等等[5, 35, 36]。

从研究证据上看,氢气改善疾病的效应可以被Nrf2敲除逆转[37, 38],也可以被Nrf2基因表达抑制剂iRNA逆转[39],或者被药物阻断剂阻断[40, 41]。更重要的是,氢气只在损伤发生情况下才能激活Nrf2通路[40],这完全不同于许多具有潜在毒性的Nrf2激活剂[42, 43]。但是氢气激活Nrf2通路的分子基础目前仍然不清楚[5]。

个人认为,Nrf2-Keap1系统主要受到细胞氧化应激和各种促氧化剂激活,氢气本身具有还原性,能激活该系统的原因可能是能选择性抗氧化,保护细胞基本功能的同时,不影响具有信号调节作用的各种活性氧。氢气在组织细胞损伤时总体表现出促进氧化应激的作用。

3、调节细胞信号分子

除对羟基自由基中和的直接选择性抗氧化作用,或通过诱导Nrf2通路激活细胞内源性抗氧化系统,氢气也有可能通过调节细胞功能发挥抗氧化效应[5],或者通过下调细胞NADPH氧化酶系统减少自由基产量[44,45]。细胞功能调节也能部分解释氢气具有的抗炎症、抗过敏和抗肥胖效应。氢气能下调多种促炎症因子如IL-1, IL-6,IL-8,等[46],能抑制肿瘤坏死因子α活性[24]、NF-κB[47]、NFAT [30, 48]、NLRP3[49, 50]和HMGB1[51]等炎症效应分子。氢气能提高FGF21 [52]、PGC-1a [53]和PPARα[53]功能,促进细胞代谢,具有一定减肥和抗糖尿病效应[54]。对多种激素和细胞内信号分子如饥饿素[55]、JNK-1 [45]、ERK1/2 [56]、PKC [57]、GSK [58]、TXNIP [49]、STAT3 [59]、ASK1 [60]、MEK [61]、SIRT1 [62]等具有调节作用。

近年大量研究发现,氢气可影响200多种生物分子功能,对1000多种基因表达有一定影响。估计将来会发现更多受到氢气影响的生物分子和基因。但现在我们对氢气影响这些分子和基因的原始靶点和关键调节分子仍然不清楚[46]。细胞内信号分子是一个受到各种调节的复杂网络,许多分子水平的变化都可能只是表象,确定这些变化的本质和细节是非常巨大的挑战,这也是氢气医学研究领域的核心问题,也是制约针对性分析氢气生物医学效应的根本原因。

氢气调节信号转导、基因表达、蛋白磷酸化等的具体分子过程仍然需要深入研究[5]。太田成男教授课题组最近研究提出一种假设[63],氢气的许多信号调节作用可能是通过影响细胞膜脂质过氧化,研究用体外培养细胞发现,生理浓度的氢气可以抑制自由基链式反应导致的细胞膜脂质过氧化产物生成,从而抑制脂质过氧化产物诱导的细胞内钙离子的释放和相关基因表达。

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