学术论文

呼吸系统 消化系统 神经系统 皮肤系统 运动系统 内分泌系统 循环系统 畜牧业养殖 农业种植
内容仅限于知识科普,不代表对本公司产品的宣传。

抗生素毒性可否用氢来解决

氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星和环丙沙星,这类抗生素的副作用很少,在临床上被广泛使用,但是少数人服用后会出现严重副作用的问题受到学者的极大关注。
 

2014年Miriam van Staveren去加那利群岛度假,她的耳朵和鼻窦被感染阵痛不止,度假村医生给她开了六天疗程的抗生素左氧氟沙星。
 

三个星期后,当她回到阿姆斯特丹,她的跟腱开始疼了,然后是膝盖和肩膀。后来发展成腿和脚的放射疼,明显的疲劳和抑郁。她说。“我越来越不舒服,我一整天都在痛。”曾经的网球运动员和登山者,这位61岁医生几乎不能走路,楼梯只好爬着上。
 

此后,她看了各种各样的专家。有的认为应该通过心理疗法缓解症状,也有的把她诊断成纤维肌痛或慢性疲劳综合征。毫无疑问,Van Staveren自己诊断是抗生素中毒。
 

她并不孤单。氟喹诺酮类药物左氧氟沙星,是世界上最常用的抗生素。仅仅美国2015年就开出3200万左氧氟沙星处方药物,是美国第四类最流行的抗生素。氟喹诺酮类药物对于一小部分人已经发现一些副作用。Floxie Hope网站和脸谱的Quin Story等已经有成千上万人分享氟喹诺酮类药物改善后副作用。许多人描述了一个共同的表现,就是服用药物后出现一系列症状,包括精神问题和感觉障碍、肌肉、肌腱和神经。这些表现停止服用药物后仍然会持续,他们叫它“floxed”。
 

几十年来,监管机构和医学界不相信抗生素短暂疗程怎么会有一个如此恶劣的长期不良效应。但在许多患者不断活动下,2008年FDA宣布将一系列关于氟喹诺酮类药物副作用的很强预警,包括肌腱断裂和不可逆性神经损害。2016年FDA接受这类药物会导致一种潜在的永久性综合征,就是氟喹诺酮相关残疾(FQAD),并限制该药物用于严重感染。此举引发了其他监管机构重新评估抗生素:加拿大卫生部在2017年1月警告医生使用这里药物时要注意罕见病例的严重副作用,欧洲药品管理局计划今年六月对这类抗生素的安全组织听证会。
 

氟喹诺酮类抗生素是有价值的,而大多数人是安全的。然而这类药物如此广泛应用,其副作用可能会损害在美国就几十万人,说科学家正在研究FQAD的病因。他们说,氟喹诺酮类药物的毒性,提供了一个新认识,抗生素不只危害微生物,也会严重损伤人体细胞。麻省理工学院医学工程师詹姆斯·科林斯称,过去一直把抗生素的副作用集中在抗生素破坏人类微生物组方面。他说“抗生素也破坏我们的细胞,并在相当严重的方式”。
 

氟喹诺酮类药物的黑暗面
 

氟喹诺酮类是上世纪60年代开始使用的抗生素,是通过阻断细菌II类拓扑异构酶发挥作用,DNA一般是折叠状态存在于细胞内,完成复制过程必须解开。拓扑异构酶是指通过切断DNA的一条或两条链中的磷酸二酯键,然后重新缠绕和封口来更正DNA连环数的酶。喹诺酮类药物可与拓扑异构酶结合阻止其修割DNA的功能。1979 年科学家给这类药物加上氟合成诺氟沙星,随后又合成一系列含氟的新喹诺酮类药,通称为氟喹诺酮类。使得这种药物能容易穿透人体组织,包括中枢神经系统,并提高对细菌的杀灭范围。
 

由于存在严重不良反应和致死情况,一些氟喹诺酮类药物FDA被迅速撤出市场,如1999年因为严重肝损伤撤回的曲伐沙星。利普斯科姆大学研究拓扑异构酶的化学家Joe Deweese说,由于这类药物对严重感染的效果非常好仍然受到临床的接收。上世纪90年代,美国军队在波斯湾用环丙沙星预防炭疽感染。2001年由于一系列涉及炭疽的恐怖袭击,环丙沙星销量飙升。那时候已经有人开始注意这类药物不良作用的问题,1998年美国记者Stephen Fried(现在在纽约哥伦比亚新闻学院),出版了一本书叫小药丸,描述了氧氟沙星对妻子的严重和持久的神经反应的情节。这导致2001年喹诺酮类抗生素不良反应报告的网络大讨论,有5000多个跟贴。已故加利福尼亚大学精神病学家和医学研究员乔·科恩通过网站接触患者,整理出版了45个案例研究。科恩警告说,一些服用氟喹诺酮类药物的人会出现多器官严重损伤,这些不良作用能迅速出现并持续数月或数年。
 

开始科恩的研究数据因来自网上论坛而不被认可。但是患者投诉持续增加,从上世纪80年代到2015年底,FDA收到了超过详细介绍5种氟喹诺酮类药物的6万例严重不良事件报告(包括6575例死亡),最常见的是肌腱断裂,以及神经和精神症状。
 

FDA表示,不良事件报告来自药品制造商、医生和患者,不能作为严重程度的结论最终证据。南卡罗来纳州大学药学院Charles Bennett说,考虑到不良事件报告给FDA的比例不足10%,说明仅在美国氟喹诺酮类药物可能会伤害就会有非常大的规模。
 

2008年,FDA宣布在服用氟喹诺酮类抗生素标记肌腱断裂的黑框警告。2013年再增加了一个不可逆转的神经损害的危险。黑框警告是药物标签上用黑色框标记副作用,呼吁人们关注严重或危及生命的风险。患者对药物制造商发起诉讼,控告没有被充分告知风险。
 

2015年11月,FDA根据178例病例投票承认氟喹诺酮相关残疾FQAD的定义,就是健康人群为改善小病服用氟喹诺酮类药物导致残疾或潜在不可逆损伤。FDA还指出,氟喹诺酮类药物严重不良事件报告比其他抗生素更高比例的残疾发生。
 

线粒体损伤
 

加利福尼亚大学圣地亚哥分校Beatrice Golomb十多年来研究氟喹诺酮类药物副作用,2007年,警察和自行车手David Melvin疑似附睾炎服用左氧氟沙星导致副作用而不得不使用轮椅。戈洛姆说,越来越多的证据表明氟喹诺酮类药物能损伤人体细胞内的线粒体。人类细胞内线粒体来自几十亿年前的细菌。对细菌能产生作用的抗生素也能影响到我们人体内的细胞,这也是为什么随着时间推移病情变得更严重的原因。剑桥大学研究线粒体生物学Mike Murphy说,许多药物具有线粒体毒性。由于线粒体保留一些细菌祖先的相似性,抗生素会对他们构成特别的威胁。例如氨基糖苷类抗生素庆大霉素可以通过在内耳毛细胞线粒体损伤导致耳聋。
 

从上世纪80年代起孤立的研究表明,氟喹诺酮类药物损害线粒体功能,但2013年由Collins和他的同事们的研究最有说服力,报告说抗生素类引起线粒体内活性氧的累积,活性氧导致线粒体功能被抑制。这种作用非常巨大,影响的范围也非常大,其中最显著的是喹诺酮类药物。2010年毒理学家Yvonne Will报告检测线粒体损伤,发现一些抗生素能影响一部分人的线粒体。所有氟喹诺酮类药物在改善浓度对人类肝细胞线粒体有强大损伤效应。
 

Collins说,抗生素对线粒体损伤还没有得到广泛的认可,人们普遍认为抗生素不影响哺乳动物细胞。目前还没有可靠的生物标志物用来为人线粒体损伤试验。也不知道如何精确测定氟喹诺酮类药物损害人体细胞的程度。2013年FDA抗生素的安全审查中,引用了1996年的研究,环丙沙星引起线粒体DNA断裂都来自哺乳动物细胞系。但是研究氟喹诺酮类药物的田纳西范德堡大学生物化学家Neil Osheroff对结果表示怀疑。他测试发现,药物在改善浓度对人类DNA的影响非常小。而且线粒体损伤并不是唯一的理论,2015年一项研究认为氟喹诺酮类药物与几种DNA修饰酶的活性位点铁原子结合,可以引起表观遗传学改变可能是副作用的原因。
 

去年九月的一次会议上,班尼特公布的初步数据暗示为什么只有一部分人出现严重副作用,从24人精神方面的副作用患者的唾液样本进行研究,发现其中13(57%)共享一个基因变异,通常普通人的变异比例只有9%。班尼特没有透露该基因的身份,因为他正申请专利保护。他说这种突变可能会导致在细胞中积累高浓度药物。班尼特正在进行100多个受试者的试验,如果结果被验证,可开发出识别对氟喹诺酮类药物遗传测试方法。
 

这是最近《自然》杂志上的一篇评论文章,其中有关于这类抗生素毒性机制的讨论,有学者认为是药物导致线粒体损伤,损伤过程存在氧化应激,那么这就给氢气对抗该毒性提供了理论基础,不过这种抗生素毒性的模型不知道是否已经建立,当然氢气对抗其毒性也可以用保护细菌的角度来观察。
 

查看更多>>推荐资讯
X深圳市创辉氢科技发展有限公司

截屏,微信识别二维码

微信号:chuanghui-H2

(点击微信号复制,添加好友)

  打开微信

微信号已复制,请打开微信添加咨询详情!