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氢气和表观遗传学

表观遗传学是目前生物医学研究的热点,将对解释肿瘤和许多慢性疾病发生的原因提供重要知识基础和可能的改善手段。环境和后天因素对遗传的修饰作用不仅是生物适应环境的表现,也是导致疾病(适应不良)的重要基础,炎症和氧化是环境和机体内环境相互作用的关键方式,也必然是导致表观遗传学改变的重要因素和途径。氢气对多种疾病令人吃惊的改善效果主要表现为抗炎症和抗氧化效应,从理论上考虑也一定会通过这些途径影响到表观遗传学变化,但是,目前这一领域并没有任何关于表观遗传学研究的直接证据。这里从Nrf2抗氧化炎症系统分析一些抗氧化物质对肿瘤表观遗传学的影响,建议相关研究参考这些思路开展深入研究。
 

一、癌症的表观遗传学研究
 

癌症的发生和一系列抑癌基因和促癌基因表达变化有密切关系。大量研究发现,DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传学改变也是癌症发生发展过程中非常关键的因素。表观遗传学最早是生物学家Conrad H.Waddington在1942年定义的概念,主要是指能影响基因表达的非基因调节因素导致的表型变化。按照Wolffe的定义,表观遗传学主要是在DNA序列不变的情况下基因表达改变的遗传学研究。某些抑癌基因启动子区域甲基化水平提高,导致这些基因表达抑制是许多癌症的表观遗传学特征。例如抑癌基因p16ink4a和BRCA1启动子区域甲基化就可以引起这些基因被沉默。组蛋白修饰也是表观遗传学调节的重要方式,组蛋白能调节基因表达和染色体结构,这些修饰也和DNA甲基化存在关联性。和经典的变异的稳定性和永久性不同,表观遗传学改变具有更大的可逆性,给开发纠正这些变化的改善提供了可能性和想象空间。已经有研究证明可通过取消某些抑癌基因甲基化重新激活这些基因的表达。通过研究针对表观遗传学目标修改方法和作用机制将为开发新型预防和改善肿瘤提供了新思路。而由于食物营养成分具有相对低毒性,使这些物质成为通过避免或纠正表观遗传学变化预防肿瘤发生的候选研究对象。

1 DNA甲基化

DNA甲基化是目前表观遗传学研究最充分的领域。在哺乳动物细胞,DNA甲基化主要是通过DNA甲基转移酶(DNMT),对CpG(C后G连续排列的核苷酸双序列)中的胞嘧啶碱基甲基化修饰。CpG的分布并不是全部是随机分布,往往形成被称为CpG岛的群,大约人类基因启动子的60%存在CpG,基因组中大部分随机分布CpG都是被甲基化的,在正常未分化细胞中CpG岛一般都没有甲基化。未甲基化的CpG岛一般都靠近转录启动子,能让基因保持高转录活性。

肿瘤细胞CpG岛高度甲基化,造成某些基因无法表达,CpG岛甲基化也能使这些位点和CpG区结合蛋白(MBDs) 如MBD1–MBD4和MeCP2结合。这些结合蛋白可以形成抑制复合物,其中含有组蛋白脱乙酰化酶,引起基因表达沉默。

研究DNA甲基化的重要目的是寻找DNMT等表观遗传相关酶的抑制剂,DNMT抑制剂5氮杂胞苷和5-氮杂-2-脱氧胞苷是比较常用的表观遗传学工具药。

DNMT基因缺陷动物,纯合子小鼠胚胎发育延迟,无法存活到妊娠中期。DNMT 3a和3b是DNA新甲基化和小鼠发育必需的酶,这两个基因被阻断会阻断胚胎干细胞DNA甲基化,影响胚胎发育。这说明,DNMT活性平衡是维持细胞稳态的必需条件。而肿瘤的发生主要是抑癌基因DNA甲基化导致的基因表达沉默。

2 组蛋白修饰

组蛋白修饰对基因表达和肿瘤发生也有重要作用。真核细胞染色体是大分子复合物形成的致密结构,这种复合物主要是DNA、组蛋白和非组蛋白组成。染色体的主要功能是将DNA体积压缩,并调节基因表达和DNA复制。核小体是染色体的基本单位,是由一个H3/H4四聚体两个H2A/H2B的组蛋白八聚体。146 bp的DNA缠绕在核小体周围。高度有序的核小体结合排列成30-nm的紧凑纤维结构,并进一步压缩称染色体。这种高度折叠的结构被组蛋白加强,染色体结构和基因表达受组蛋白转录后修饰调节。有两种不同形式的染色体结构,致密型异染色质和疏松型常染色质,转录因子一般难以进入致密型异染色质,基因表达受限,而疏松型常染色质正好相反。

组蛋白C末端包含一个球状区和一个不饱和N末端尾,许多组蛋白N末端的赖氨酸、精氨酸和丝氨酸残基,可被甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化修饰,而影响相应部位的染色体结构,并影响转录因子的扩散效率。这些组蛋白修饰都具有被反转的可能,有意思的是,H3组蛋白的不同位点赖氨酸甲基化能诱导完全相反的功能,Lys4甲基化能促进基因转录,Lys9甲基化则能抑制基因转录。Lys9甲基化也是DNA甲基化的前提。DNMT抑制剂5氮杂胞苷、5-氮杂-2-脱氧胞苷、曲古菌素A和异羟肟酸也具有乙酰化酶抑制剂活性。
 

二、Nrf2系统和表观遗传学的关系
 

表观遗传学在各种细胞和的发育和分化过程中发挥关键作用,许多疾病存在表观遗传学缺陷,这些缺陷主要来自环境因素的影响。影响人类肿瘤发生的表观遗传学因素包括饮食和生活方式。因此健康的生活方式和饮食习惯将是预防肿瘤发生的合理方法。和经典的基因缺陷不同,表观遗传学变化在肿瘤发生过程中有可能被纠正和反转。通过食物补充各种营养物质可通过表观遗传学途径预防肿瘤。2008年NIH提出的重点资助领域就包括疾病的表观遗传学研究,并将表观遗传学研究作为寻找肿瘤改善和预防药物的重要手段。许多组蛋白乙酰化和DNMT阻断剂被批准开展血液病改善的临床研究,DNA脱甲基化药物如5氮杂胞苷和5-氮杂-2-脱氧胞苷用于骨髓增生异常、慢性髓性白血病和慢性髓性白血病改善研究获得初步有效证据,组蛋白乙酰化阻断剂如氧肟酸盐、belinostat、romidepsin和panobinostat已被用于血液病和实体瘤改善。组蛋白乙酰化和DNMT阻断剂作为抗肿瘤药物的开发面临的主要困境是这些药物的副作用。而大量证据表明,一些食物化学成分可能具有通过表观遗传学途径对抗肿瘤的效应。

1 姜黄素

姜黄素从生姜提取的多酚化合物,尽管生物利用度比较小,但在多种类型的肿瘤细胞和动物模型中表现出理想的抗肿瘤活性。至少有33种蛋白被确定为姜黄素的目标作用分子。最近也开始研究其表观遗传学效应。

DNA甲基化是表观遗传学最重要的化学基础,特别是抑癌基因CpG岛的启动子甲基化过度,是肿瘤发生的关键因素。最近研究提示,表观遗传学变化是基因突变的前奏,DNA甲基化是DNMT1、3a和3b将甲基供体S-腺苷-L-蛋氨酸的甲基转移给胞嘧啶C-5。

关于姜黄素的DNMT抑制剂作用仍存在争议。用分子对接技术发现姜黄素能和DNMT1活性中心C1226巯基结合,产生抑制效应。但Medina-Franco等发现姜黄素也具有轻微反转DNMT抑制剂的作用(似乎也不矛盾)。最近有学者发现姜黄素能通过脱DNA甲基化途径刺激Nrf2和Neurog1基因表达,Jha等也发现姜黄素能反转CpG高甲基化,激活宫颈癌细胞RARβ2的基因表达。不过也有研究认为,产生脱甲基化的有效成分是去甲氧基姜黄素双去氧基姜黄素。

组蛋白乙酰化是最主要的组蛋白功能修饰方式,HAT和HDAC是调节组蛋白乙酰化的重要催化酶。研究表明,肿瘤细胞组蛋白乙酰化和HDAC都发生改变,姜黄素是HAT和HDAC的强烈抑制剂。姜黄素能特异性抑制p300/CREB结合蛋白HAT活性,Morimoto等发现姜黄素能通过抑制p300 HAT活性预防大鼠心衰。Li等报道,姜黄素能通过抑制p300 HAT活性预防心室肥厚、炎症反应和纤维化。

p300和CBP蛋白是影响HAT活性的共激活因子, p300和CBP蛋白也能乙酰化许多非组蛋白,如P53,姜黄素能抑制p300介导的p53乙酰化。Kang等报道,姜黄素诱导的脑瘤细胞组蛋白低乙酰化,能诱导PARP和caspase 3相关的细胞凋亡。Marcuet等证明姜黄素是一种HAT选择性抑制剂,p300和姜黄素结合能引起构象改变,使之不容易结合乙酰CoA和组蛋白。姜黄素也是一种强烈的HDAC抑制剂,Chen等发现姜黄素明显抑制Raji细胞p300和HDAC3的表达,Bora-Tatar等用羧酸衍生物监测证明姜黄素的HDAC抑制作用。

2 萝卜硫素

异硫氰酸酯是西兰花牙、卷心菜、白菜、花椰菜和豆瓣中的重要生物活性成分,萝卜硫素和PEITC是异硫氰酸酯最强的抗肿瘤成分。

Meeran最早发现,萝卜硫素对DNA甲基化具有影响,对DNMT1和DNMT3a的抑制效应存在剂量和时间依赖性。萝卜硫素能特异性作用于hTERT第一个外显子CpG,引起脱甲基化。ChIP分析结果表明,萝卜硫素提高染色体组蛋白H3 、H3K9和 H4乙酰化,减少H3K9 和H3K27三甲基化水平。

萝卜硫素可在不影响基因表达的情况下直接抑制人胚胎肾脏293细胞和大肠癌HCT116细胞的HDAC活性,谷胱甘肽萝卜硫素不如半胱氨酸萝卜硫素和乙酰萝卜硫素的HDAC抑制作用强。萝卜硫素的类似效应在BPH-1、LnCaP和PC-3前列腺癌细胞也存在。人体和动物体内也具有同样的效应,一次口服10μmol萝卜硫素6小时后结肠黏膜细胞组蛋白H3和H4乙酰化水平明显提高。更重要的是,萝卜硫素能通过组蛋白修饰抑制Apc导致的小鼠肠癌发生,提高结肠息细胞的肉组蛋白乙酰化水平。一次富含萝卜硫素的西兰花牙提取物3-6小时就明显抑制人类外周血单核细胞HDAC活性。

3. 氢气或通过表观遗传学修饰预防癌症

1975年,美国学者证明呼吸高压氢气能改善皮肤鳞状细胞癌,但此后多年并没有类似研究。2007年,日本学者发现氢气具有选择性抗氧化作用后,人们随后证明氢气不仅是一种理想的抗氧化物质,而且具有很强的抗炎症效应。考虑到氧化损伤和炎症是肿瘤启动和发展的关键因素,因此氢气有可能具有预防癌症的作用。2011年,日本学者用高脂饮食结合胰岛素缺乏联合致癌剂诱导原发性肝癌模型,让动物连续饮用氢水,结果发现氢气能减少肝癌发生的数量和体积。说明氢气具有预防肿瘤发生的作用。另外中国学者也采用类似方法,证明氢气生理盐水能有效预防肾脏肿瘤的发生。关于氢气预防肿瘤的机制,目前研究比较缺乏,但抗炎症和抗氧化是其重要原因,另外许多学者证明氢气具有激活Nrf2系统,提高内源性抗氧化和解毒系统,这也许是氢气预防肿瘤的分子机制。另外,如上说述,表观遗传学是环境因素导致基因表达异常的重要因素,也是环境等引起肿瘤发生的重要基础,氢气作为一种可能的预防癌症发生的物质,是否对表观遗传学产生影响。这显然非常值得深入探讨。
 

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