氢气改善癌症的故事：氢气“护”肺
氢气医学目前仍然处于早期阶段，仍然面临许多人不理解甚至有误解的问题。为推动氢气医学长远健康发展，需要从事基础临床医学研究的同行一起共同努力，给氢气改善疾病提供更明确更全面的临床证据，循证医学最重要的就是重视高质量的临床证据，也是当今医学的潮流。
从事氢气医学的学者很多，有基础也有临床，但真正将氢气作为疾病改善手段的医疗机构和学者并不多，广州复大肿瘤医院在这方面走在国际前列，这非常令人感到欣慰。氢气作为肿瘤改善的一种辅助疗法，对提高患者生存质量，对一些患者预后产生神奇效应，认真总结和积累这些临床数据，对于推动氢气医学临床研究具有很重要的价值。
复大医院徐克成先生最近写的系列文章，是这方面工作的典范。为了满足广大读者要求，氢思语感谢获得复大医院授权转发。
徐先生第一篇文章就接受了台湾著名传奇人物傅达仁身患胰腺癌，已经计划到瑞士安乐死，结果因为吸入氢气惊人从死神手上滑了回来，这故事足够传奇，但氢气的传奇故事太多太多，希望读者仔细认真阅读。
第二篇文章介绍了一位恶性肺癌患者，在实施放射化疗的同时进行氢气吸入，短短2月癌症惊人失踪，手术后也没有寻找到癌细胞踪影。但也不是所有癌症患者都会因为吸入氢气治愈，一些晚期患者只能获得缓解疼痛，改善生活质量的效果。
第三篇文章中介绍了2例效果不太理想的情况，但患者家属普遍对这种效果表示理解。当今癌症改善领域非常重要的一个方面，就是对那些基本没有积极改善意义的晚期患者，给予足够多的尊重，尽量减少痛苦，提高生活质量是最重要的方法。
第四篇介绍的曾先生是非常晚期的巨大肝癌患者，虽然进行了多次介入改善，但改善效果非常好，非常有可能是吸入氢气的因素，希望曾先生继续努力，获得更圆满的效果，彻底战胜病魔痊愈。
第五篇文章介绍了一位尘肺患者的神奇效应，学医学的我对尘肺这种疾病有一种天然恐惧感，主要是感到这种疾病几乎没有任何药物可对抗。
利用这个机会，我谈谈氢气改善肺纤维化的问题，这方面已经有一些相关研究报导，结果提示氢气具有抗肺纤维化的作用。例如日本学者曾经报道氢水能对抗放射性肺损伤纤维化，也有复旦大学和河北医科大学的研究发现，氢气对抽烟引起的肺损伤有改善效果。但是，也有研究失败的经历，我们和上海某著名医院开展的纤维化吸入氢气改善，预实验阶段就遭遇滑铁卢，没有获得有效的证据，后来这个项目放弃了。不过这方面研究会继续进行，我们需要认真了解氢气到底对那些疾病效果更好，对那些疾病效果不理想，需要知道是否存在不适合使用氢气的疾病，这些问题都是需要我们认真思考和探讨的。
传播氢气医学，功德无量，
人人获得氢气医学健康，是氢医学的宏愿。
氢分子与健康的故事：氢气“护”肺
“神奇响应者”
2个多月前，在氢体验中心，见到一位84岁老人曾先生。他中等身材，有点驼背，饱经风霜的脸上爬满了皱纹，留下了深深的岁月痕迹。两只深陷的眼睛，看上去倒还有神。他沉默着，静静地坐在椅子上。我上前与他握手，他看着我，显得有些腼腆，说：“我每天都到这里来吸氢。他们对我可好呢!”他指了指一旁的服务女士。
陪同曾先生的他的儿子告诉我们：他的爸爸是个苦难人，当了几十年煤矿工人。台湾的煤矿，通风设施差，虽在2000年这些矿井全部关闭了，却留下上万名疾病缠身的矿工，几乎都生了“尘肺”。曾先生的尘肺最严重，几乎每年都要进几次医院。
“去年那次住院，差点‘走’了。”曾先生儿子说，“后来吸氢，才有了今天。”他有些激动了，拿出曾先生的胸部X片。
曾先生的X线胸片：两肺布满斑块状不均质阴影，提示肺炎症和纤维化
我看了曾先生的胸片。片子拍的质量不太好，但清楚显示两肺上中下三个肺区有大小不等斑块状影，以右侧中下肺区为多，密集度3级，可诊断为三期尘肺(Ⅲ)。曾先生儿子说：“这是近期拍的片子，以前的要严重得多，两肺都是班班块块，好吓人!”
作者为曾先生检查， 没有听到肺部啰音
曾先生去年住院时，已经上气接不了下气，不能平卧，心跳140-160次，嘴唇发紫，即使吸入高浓度氧，血氧饱和度仅有90。医生诊断为“心肺衰竭”，下了“病危告知”。
“那时，我们家属已经不抱多大希望了。痛心的是爸爸一辈子受苦，没有享到福，就这么离开了，心里不甘。”曾先生儿子说。
终究同种同族，两岸分开快70年，风俗还是一个样：老人去世希望留在家中。曾先生被家属接出医院。在朋友介绍下，来到“氢体验中心”吸氢。纯水在直流电和少量食品级催化剂作用下发生电解反应，产生氢气和氧气，分别从阴极和阳极溢出。吸入气体包括34%的氧和64%的氢。
临床上有一种患者对某种改善能产生神奇效应，被称为“神奇响应者”。美国2009年曾开展一项临床试验：45例晚期膀胱癌患者接受一种新靶向药伊维莫司，43例均无效果，仅有两例的肿瘤缩小，其中一位患者叫沙伦，68岁，肿瘤几乎完全消失，停药一年后，肿瘤彻底消失了。她成了名人，被誉为“神奇响应者”。美国前总统卡特对免疫改善也属于这种情况。
曾先生就是一个“神奇响应者”。不过他“响应”的不是某一种药物，而是最普通的氢气。吸入氢氧气后，气喘表现改善了，心率降下了，肺部病变稳定了。
我很高兴，一方面是看到曾先生的“神奇响应”，另一方面似乎为我们增添了一个改善武器。在我们医院里，经常看到一些化疗药物相关性肺损害患者，一般用类固醇激素，但效果有限，副作用还特别大。吸氢，是否可以作为这些肺疾病的替代改善手段?
惨痛的印尼患者
我在不久前出版的《践行中国式控癌》一书中，曾记载了一位印尼患者的痛苦经历——
男性，51岁，2015年8月当地医院诊断为右肺癌并双肺、骨多发转移，病理为腺癌，基因EGFR19外显子突变。予以培美曲塞-卡铂联合化疗，每3周为一个周期，共6周期。肿瘤进展，改口服易瑞沙改善了3月，不见好转，改特罗凯改善，2个月 。肿瘤继续进展，停特罗凯，改口服AZD9291(奥斯替尼)(第三代EGFR突变体抑制剂)。2016年8月20日因呼吸困难，急诊住入我院。检查发现颈部淋巴结肿大，压迫气管，予以气管切开;CT显示双侧肺弥漫性磨玻璃状伴网状结节影，考虑靶向药所致的间质性肺炎合并肺部感染。予以抗感染、甲强龙等对症处理，症状稍改善，但仍无法脱离呼吸机。
患者激动地拉住我的手，让护士用棉签封住气管套管口，憋着气，断续地一个字一个字地说：“谢谢。我想活下去 ……”。我强装轻松，唯一能做的似乎就是几句“安慰”——一个医者最心痛的无奈。
传统癌症改善手段导致的毒副作用，是临床医生的痛点之一。癌症之所以难治，主要是目前用于全身控制的药物，无论是化疗药还是分子靶向药，对于多数癌症，一是有效率低，维持疗效不持久，二是副作用大，杀了癌细胞，也对机体造成“二次伤害”。这位印尼患者，接受了当今最先进的三代靶向药物改善，不但没有“响应”，反而引起了间质性肺炎，一种致命性肺损害。
在癌症改善中，化疗药物引起的肺损害发生率为0.03%~3%，各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用中几乎均有诱发肺损害的报道，如早期用于肺癌的博来霉素、烷化剂，近年应用的吉西他滨、紫杉醇等药物。博来霉素诱发的肺损伤发生率为6%~10%。一项研究显示，在141例接受博来霉素联合方案改善的霍奇金淋巴瘤患者中，肺损害的发生率达18%，其中24%的患者因此死亡。
靶向药也能引起肺损害(见表)。在84家机构、1976例接受吉非替尼改善的非小细胞性肺癌患者中，有70例(3.5%)发生间质性肺炎， 31例(1.6%)死亡，所有患者均有胸部放疗史。男性、吸烟史和既往合并间质性肺炎者较易发生。有人统计日本以外地区接受吉非替尼改善的92821例患者，间质性肺病变的总发生率约为0.28%;而在日本地区接受吉非替尼改善的65527例患者中，发生率约为1.7%。
不仅化疗和分子靶向药，连被誉为“里程碑式改善”的免疫改善，如PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂也会引起肺损伤。
说来也巧，今天上午看门诊，一位肝癌术后转移患者PDL1 阳性。看来他有经济能力，我建议他用Opdivo 或Keytruda，可他拒绝了，说副作用太大。我遇到过一些患者应用这类药物后出现不良反应，主要是皮疹和腹泻，尚未见到威胁生命者。
中午我回到办公室，打开电脑，赫然看到一篇新近发表于著名期刊《柳叶刀》的文章，题目是“愈来愈多报告免疫检查点抑制剂合并致命性心肌炎”，报告101例患者的详细资料，作者警告：“目前没有有效改善手段，死亡率高达46%”。
难道这位肝癌患者看过这篇文章?我想：真要向患者学习!更巧的是，专家在评述《柳叶刀》这篇文章时，提到这类药有5种严重并发症，其中有“免疫性肝炎”，还有“免疫性肺炎”。
医生用药，真是如履薄冰!
急性间质性肺炎是抗癌药最严重肺并发症，属于弥漫性肺间质疾病，预后凶险，死亡率高达72%。前述印尼患者最后在医院去世了，惨痛的是，他不是死于肺癌，而是死于靶向药的并发症间质性肺炎(见下图)，十分可惜。
该图显示靶向药引起的急性间质性肺炎。胸部CT显示双肺弥漫性不均质性磨玻璃样阴影，没有明显的肿块。可见轻度网状结构。
自由基和肺损害
化疗和靶向药物所致的肺损害机制不明，可能由于药物直接损伤肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮。此过程中有过氧化自由基参与。
人体细胞的生命大分子，如果失去一个或一个以上电子，其所含电子不再成双配对，成为游离的分子、离子、原子或原子团，即自由基。主要的自由基包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)(见下表)。
自由基的产生包括内源性，属生理性，是氧化磷酸化过程中必须的信号传导物质;也可外源性，是由外界因素如吸烟、毒素、污染、过度运动、辐射、药物等诱导生成。化疗药和分子靶向药，均可促进体内产生自由基。
自由基一般迅速从体内清除。体内有对抗自由基氧化作用的抗氧化防御机制，与氧化作用保持平衡。如果自由基过量产生，或/和抗氧化机制不足，则可以与DNA、蛋白质、脂质、碳水化合物起化学反应，破坏生命分子，引起细胞损害(见下图)。
实验室检测到化疗后氧自由基的增加。自由基激活炎症细胞和免疫细胞，形成对肺的连续性损害。在药物性肺损伤时，自由基能促使支气管-肺泡上皮细胞凋亡。上皮细胞丧失导致肺泡基底膜破坏，进而引起细胞外基质即肺间质损伤(见图)。
该图显示氧自由基可通过多种途径，包括破坏不同基因之间平衡、干扰特殊蛋白酶和损伤DNA，促使肺泡上皮细胞凋亡，从而引起肺炎症和肺纤维化。p38MARK 表示p38有丝分裂原激活蛋白激酶，Smade 表示一种针对特殊基因的物质，FasL 表示Fas配体，Fas 表示凋亡介导性表面抗原，FADD表示Fas相关性死亡域，BAX 表示BCL-2相关蛋白，BCL-2 表示B细胞淋巴瘤
三个动物实验
氢能否对药物性肺损伤有改善作用?我们看三个动物实验——
第一个实验：研究吸氢对实验性急性肺损伤的作用。采用气管内灌注脂多糖(LPS)造成急性肺损伤。64 只小鼠，随机分成4组，每组16只，分别为对照组(PBS)、对照组+吸氢(PBS+H2)、气管内灌注脂多糖(LPS)组和灌注脂多糖+吸氢组(LPS+H2)。吸氢均在实验开始后1和6小时时进行，时间1小时。所有接受脂多糖气管内灌注的鼠，均发生急性肺损伤。但在加上吸氢的动物组，肺损伤轻微，表现为肺泡上皮凋亡减少，肺内中性粒细胞聚集和炎症减轻，一些促炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子、巨嗜细胞炎症蛋白以及白介素1、6，均减低。给鼠腹腔内注射含有氢气的生理盐水，也有类似效果(文章发表于Shock 2012年37卷5期)。
该图显示LPS灌注的小鼠肺泡上皮凋亡严重(LPS)，而在吸氢的实验性肺损伤小鼠肺上皮凋亡明显减轻(LPS+H2)。A是肺组织学改变，B显示凋亡指数，可见LPS组最高，加上吸氢后，指数下降。PBS 系对照组
第二个实验：研究饮氢水对实验性肺损害的作用。实验采用百草枯(PQ)诱导大鼠急性肺损伤。共采用40只成年小鼠，随机分成4组：对照组、氢水组、PQ 组和PQ+氢水组。对照组和氢水组鼠分别饮纯水和氢水，PQ组和PQ+氢水组鼠接受腹腔内注射PQ，然后分别饮纯水和氢水72小时。氢水内氢气浓度为0.4mM，鼠血液内氢浓度应达到5μM。72小时后杀死动物，解剖。
实验显示，在PQ+氢水组，肺损伤明显轻于PQ组，表现为胸腔渗液较少，气道分泌物内蛋白质含量和细胞数少，肺组织学改变也明显轻于PQ组;在给予氢水的动物肺水肿较轻，反映细胞脂质过氧化和氧化损伤的指标，也明显低于未饮氢水的实验组。作者还测定了细胞凋亡指数，发现氢水组肺上皮凋亡明显减少(文章见于J Biomed Biotechnol 2011年)。
该图显示小鼠肺组织学改变。A和B显示对照组和单纯饮氢水组，肺泡及其间质正常，但在给予氢水的PQ组(D)，则肺组织学改变则与PQ组(C)有明显差别。在PQ组，可见显著肺出血、水肿、肺泡间隙增厚、充满炎症细胞和纤维素沉着(C)，而在给予氢水的PQ组，则肺损伤明显减少(D)。
该实验又测定肺丙二醛(MDA)。丙二醛是膜脂过氧化重要的产物之一,测定MDA可了解自由基过氧化程度。与对照组和HW组相比，PQ组和PQ + HW组的肺MDA水平增加，然而，PQ + HW组MDA显著低于PQ 组，说明氢气可减少过氧化，起抗氧化作用(下图)。
该图显示各组动物肺组织中的MDA含量，PQ组最高，PQ + HW组的水平较低(*与对照相比;与PQ组相比)，提示氢水能降低肺MDA水平。Control指对照组，动物仅饮纯水;HW组指动物饮氢水;PQ组指百草枯致急性肺损伤动物;HW+PQ组指急性肺损伤动物饮氢水
第三份实验检测了吸氢对吸烟引起的慢性阻塞性肺病(COPD)鼠模型的作用。24只小鼠随机分成5组：对照组、COPD组、低氢组、中氢组和高氢组。除对照组，其他各组均吸烟4个月，形成类COPD模型。吸氢的鼠分成低、中、高氢三组，吸入的氢浓度分别为2%、22%和41.6%，每天吸氢2小时，4个月，系与吸烟同时进行。
结果显示，吸氢明显减少支气管肺泡灌洗液内炎症细胞数、a肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶-12、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8以及白介素6、17和23的表达，但是提高金属蛋白酶-1组织抑制剂。实验还证明，吸氢可改善肺病理、肺功能和心血管功能，降低右心室肥厚指数。吸入22%和41.6%氢气比吸入2%氢气显示更好的结果(文章见于Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017年)。
该图显示吸氢对慢性阻塞性肺病小鼠的肺组织学的影响，右3张照片显示吸氢组，肺改变均较COPD(左2)组为轻，尤其在吸入中高浓度氢气的小鼠(肺组织染色HE ×400).
氢气“护”肺
曾先生的经历和上述三份实验，结合文献，高度提示：氢气能“护”肺，具有改善和预防肺损伤的作用。氢气护肺的特点有：
第一，氢气扩散能力强。氢气分子量小，很容易透过生物膜，进入细胞浆、线粒体和细胞核内。肺是最接近外环境的器官，氢气更易进入肺;
第二，氢气选择性抗氧化作用。氢分子能选择性与自由基氢氧根和过氧亚硝基起反应，而不减少其他与细胞信号传导相关的活性氧(如H2O2)，因此不会影响机体内正常代谢氧化-还原反应，也不会影响肺本身的气体交换作用;
第三，氢气生物相容性强。氢分子的组织相容性高于其他抗氧化剂，这对肺这样很娇嫩的组织，尤为重要，不会危害肺组织;
第四，氢气特别安全;
第五，肺血流丰富。无论是吸入，还是注射含有氢气的溶液，氢气均可迅速透过肺组织进入全身，这对改善机体全身状态极有帮助;
第六，氢气浓度高，作用可能更强。
