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氢助活性氧去恶从善

氢气改善疾病是基于选择性抗氧化。理论基础是活性氧本身对身体有功能,但过度氧化会有害健康,尤其是某些活性强大的毒性自由基,氢气只中和有毒自由基,保留活性氧信号功能。这无疑是让活性氧去恶扬善。氢气和活性氧结合是氢气巨大生物学效应的基础,氢气有许多生物功能是借助于活性氧实现的,活性氧的生物功能强大,但也会误伤身体,氢气把活性氧的这种不利作用去除,不仅能保留活性氧的功能,甚至可以让活性氧的功能更大。例如吸氧气能改善某些缺氧性疾病,但氧气本身也有毒,那么对持续缺氧疾病不能持续吸高压氧气,如果利用氢气抗氧化的特点,理论上可以延长吸氧时间或增加压力,这对于发挥氧气改善缺氧的效果就能大大提高。
 

活性氧和自由基曾经被认为是导致身体损伤和疾病的元凶,这导致抗氧化改善疾病的概念十分流行。其实,活性氧的生理功能早就十分明确,例如对杀死病原菌,产生生长因子信号传导效应,是细胞死亡,代谢过程不可缺少的成员。尽管如此,活性氧自由基也确实会引起氧化损伤。一方面具有损伤作用,一方面具有生理功能,这就是活性氧的两面性。两面性也几乎是一切生物活性分子的特点,生理浓度下发挥生理作用,浓度不足会出现缺乏,弄多过高会产生毒性。面对活性氧这样的生物活性分子,最理想的策略是通过各种方式调节到正常生理浓度,而不是简单的抗氧化。基于这些发现,自由基生物学领域提出调节氧化还原平衡等多种策略,并在实际应用中获得很多成绩。选择性抗氧化的氢气也属于在不破坏活性氧生理浓度的情况下,实际是不干扰活性氧功能的情况下,减少活性氧毒性的一种策略。所谓毒性类型活性氧,在整体上代表活性氧有毒的那个层面,氢气有产生减少毒性的作用。
 

曾经看过一个文献,题目“Does More MnSOD Mean More HydrogenPeroxide?”,文章来自University of Arkansas的Macmillan-Crow LA和Crow JP发表在Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry(2011,11, 178-180)。文章很有意思,引起我兴趣的主要原因是将我多年的一个疑问给解释清楚了。
 

如果不了解这个问题,请先了解一下关于氧气和活性氧的一般背景。氧气是需氧生物重要的物质,氧气的重要性是因为它是生物体系的唯一的最终电子接受体。(我曾经问过许多医学生物学教授,氧气为什么重要?很少有人能回答出这个问题)生物体内能接受电子的物质很多,这些物质就是氧化性物质,例如许多金属离子和活性氧等。可以释放电子的物质也有很多,这些就是还原性物质,许多维生素和能量物质。当然也有一些物质既可以接受电子,也可以释放电子,他们具有氧化和还原两种性质。从广义上考虑,具有双性的分子更普遍。而生物体系受到物质浓度的有效管制,许多物质主要发生其中一种反应。也就是说只担负氧化物质或还原物质,这是生物化学反应的最主要特征。
 

氧气作为唯一的电子最终接受体,一个氧气分子可以同时接受4个电子,与氢离子结合产生水。氧气的重要性在于它是最终电子接受体。氧气的另一个重要性是在于生物体系进化出可以同时把4个电子一起传递的氧化磷酸化过程。这个还原氧气的最重要任务是由细胞色素c还原酶完成的。从这个角度看,这个酶的成功进化可能是生命进化过程中最最关键的一个过程,有了这个酶,才有了氧气的利用,才有了高等生物进化的基础。
 

氧气是非常重要的氧化剂,而且是一种非常安分的分子。几乎所有(98%或更多)的氧气都是先与血红蛋白结合,被运输到组织细胞,然后在细胞内的氧气结合蛋白(如肌红蛋白)协助下,转移到细胞的线粒体,最后接受四个电子完成使用。
 

98%是完全被一次性还原成水,但其中1-2%的氧气没有同时接受4个电子,而是只接受1个电子(注意不是接受2或3个)。接受一个电子的氧气与接受4个电子的氧气的后果完全不同。接受4个电子的氧气变成水,就完成了使命。而接受一个电子的氧气变成了超氧阴离子。当然这个接受一个电子过程也往往不是自发产生,也是一种酶催化的生物化学反应。例如NADPH氧化酶,就是这种著名的常见的产生方式。这类过程有个重要特征,是要酶把还原性物质的一个电子转移给氧气。
 

氧气获得一个电子变成超氧阴离子,就不像氧气那么安分了,这是一个可以主动接受和释放电子的角色,也就是说可以在没有酶的协助下与其他物质发生化学反应。而且,作为一个离子,在细胞内由于存在各类膜结构的限制,往往不容易自由扩散,这往往具有在局部产生高浓度的趋势。生物体系最不希望的事情就是无法控制的化学反应。解决这个问题的办法仍需要借助酶。生物体系进化出一类专门清除这个分子的物质,那就是SOD。而且要保证有两个效果,一是把超氧阴离子的浓度降低到最低,这需要浓度比较高。另外可以把它们转变成另一个活性相对比较弱,而且可以自由扩散的分子过氧化氢,后者可以通过扩散迅速把局部的活性氧浓度降低到安全浓度。为了保证效果可靠,在细胞的各个角落都存在,就连细胞外也有这类物质,而且浓度
 

这个文章主要阐述了一个常见误解,那就是认为:如果SOD多了,细胞内的过氧化氢就一定会高。这个问题也困惑我多年,今天看到此文章,很有相见恨晚的感觉。首先一个疑问是SOD只催化一种反应吗?答案是不。主要的反应是将超氧阴离子变成氧气和过氧化氢。在一定条件下,也可以将过氧化氢催化成超氧阴离子。这符合化学反应的双向特征。另外在存在一氧化氮的情况下,可以将过氧化氢变成亚硝酸阴离子(毒性远远超过上述几个分子,说明SOD绝对不是只做好事不办坏事的)。这个文章对理解SOD是非常好的一个资料。
 

为什么SOD增加,过氧化氢不一定增加?为什么不会发生这样似乎很应该发生的事情?原因很简单,因为正常情况下,SOD已经足够多,远远超过超氧阴离子的需要量。就是说已经达到饱和,再继续增加也不会增加催化效果了。这道理似乎很简单,催化剂有一个浓度上限很正常。不过在生物体内这种情况并不常见,往往都不是达到饱和浓度。在这个催化的生物化学反应中,反映速度几乎完全决定于超氧阴离子浓度。
 

从过氧化氢角度考虑,其浓度不仅决定于产生速度,也就是说超氧阴离子浓度。也受到降解速度的影响,而影响和负责过氧化氢降解速度有过氧化氢酶(最快)、谷胱甘肽过氧化物酶peroxidases和过氧化还原物酶peroxiredoxins(两个英文表达不同)。
 

关于检测过氧化氢的方法,文献中最常用的是DCDHF-DA,但我们要知道这个分子对检测过氧化氢不具有特异性。如果要进行特异性检测过氧化氢,建议采用Amplex Red assay。不过,这个问题过去经常有人论述。
 

如何解释SOD过量表达的细胞保护作用,如果SOD增加可以促进过氧化氢产生,产生的后果有可能产生毒性。为什么没有产生?许多研究表明其作用可能与降低亚硝酸阴离子产生减少有关系。这个过程是这样发生的,当生物系统内存在一氧化氮,NO可以迅速与超氧阴离子发生反应,并产生亚硝酸阴离子。后者誉也可以对SOD产生直接毒性作用,降低酶活性。而这个时候由于超氧阴离子迅速下降,可以通过SOD动员过氧氢转化成超氧阴离子(逆反应发生)。原来是这样!
 

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