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从髓鞘坏到神经元死的多发性硬化,氢气能旁观?

多发性硬化分为早期复发缓解型和后期进展型,早期病理主要是免疫系统攻击和破坏神经组织内白质,后期进展型则是灰质神经元被破坏。对早期阶段的研究比较充分,但缺乏进展期的动物模型。最近科学家在这方面取得了一定进展,给这一疾病的研究带来了新的希望。我们过去的研究发现氢气能改善多发性硬化,但对进展期效果如何没有研究,这一研究也给氢气改善多发性硬化的临床前研究提供了新思路。
 

氢气对多发性硬化的作用,值得重视。虽然这种疾病在中国的发病率不高,但这种疾病代表一类疾病,就是自身免疫性疾病。这种疾病的特点就是免疫系统攻击和破坏身体自身的组织细胞,导致损伤组织的功能破坏。我们都比较熟悉的类风湿、系统红斑狼疮、1型糖尿病、甲亢、肌无力等都属于这种类型。氢气对这类疾病的效应是基于氢气缓解炎症的作用,但并不能从根本上消除免疫紊乱的病因,所以氢气这里不能算是对因改善,这需要大家认清。
 

多发性硬化症是一种中枢神经自身免疫性疾病,存在遗传因素。其典型特征是神经系统被免疫系统攻击,导致神经组织损伤并引起感觉和运动等各种症状。动物模型可模拟多发性硬化的早期病理过程,这种过程的特点是复发缓解型。随着病情发展,多发性硬化症的神经组织病变越来越严重,但疾病发展趋势存在很大多样性或未知性。对后期的病理发展进行深入探究,有助于开发出围绕病理原因的针对性改善方法。2019年2月《自然》发表Lodygin等的研究论文就是针对多发性硬化晚期病变开展的研究。(给过去开展多发性硬化的同学提供了研究思路,应该对该病不同阶段开展研究,才能获得更全面的研究数据)该研究使用大鼠模型和多发性硬化症的人血液样本,确定了免疫细胞攻击患者灰质内神经元细胞的细节。
 

该病所谓多发性包括空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位的多发,时间多发性是指缓解-复发的病程。一般患者是在早期缓解-复发阶段被诊断,此时患者表现出周期性发作。大量研究证据表明,缓解复发的根源是免疫细胞产生的组织炎症反应。参与攻击神经纤维组成的神经髓鞘组织,或脑白质的免疫细胞包括T细胞和巨噬细胞(图)。神经髓鞘是包绕在神经轴突周围的酯类和蛋白,结构主要来自少突胶质细胞。代表性小鼠疾病模型又叫实验性自身免疫性脑脊髓炎,给这种病理过程提供了大量研究数据。
 

从髓鞘坏到神经元死的多发性硬化,氢气能旁观?

图.免疫细胞和多发性硬化
 

a髓鞘是保护神经轴突的重要结构。T细胞能特异性识别并破坏髓鞘是多发性硬化早期复发缓解期的典型病理生理改变。B Lodygin等发现一种新的能攻击大脑神经元β-突触核蛋白的T细胞,这种病理过程是进展型多发性硬化的病理基础。
 

缓解-复发型多发性硬化经常会导致病情进展,病情进展加重时患者病情不再缓解,往往伴随大脑灰质内神经元大量丢失。灰质主要包括神经元细胞体,含有细胞核。免疫抑制剂改善缓解复发型多发性硬化能帮助减少进入进展期的可能,但对这种转换背后的具体机制并不清楚。
 

多发性硬化患者脑白质和灰质损伤可能是不同类型的炎症反应过程,尤其可能是负责攻击的免疫细胞不一样。免疫攻击过程中,免疫炎症细胞浸润到损伤区域的驱动因素是很关键的问题。Lodygin等使用大鼠模型比较了进入髓鞘和灰质神经细胞体的不同T细胞类型。结果发现,进入灰质的T细胞识别的蛋白质是β-突触核蛋白,这也可能是自身免疫反应攻击的目标分子。
 

曾经有人认为,免疫炎症细胞浸润目的的差别也是基于各种炎症因子受体表达的不同。但最新研究作者发现,T细胞特异性和浸润目标的差别主要是因为目标蛋白差异,而并不是炎症因子受体不同。髓鞘反应T细胞主要分布在大鼠脑内髓鞘,在损伤的灰质比较少见。相反能识别β-突触核蛋白的T细胞主要分布在灰质,会导致灰质损伤,这些细胞释放细胞因子诱导神经元损伤和支持神经元的周围星形胶质细胞损伤。灰质损伤往往是持续性,代表多发性硬化的神经退行性损伤过程,这种情况也见于其他神经元损伤为特征的神经退行性疾病如帕金森病。
 

确定了多发性硬化过程中与灰质损伤关联的T细胞,Lodygin等的研究提供了研究进展型多发性硬化的一种方法。这是非常有价值的,因为理解靶向灰质神经元的分子,会不同于导致白质损伤,这对于寻找纠正这种疾病病理过程的药物分子十分有价值。
 

动物实验结果往往不一定能转化为人类,因为人和动物存在不同。该研究因此分析了健康人和多发性硬化患者外周血液内两类T淋巴细胞的水平,发现复发缓解多发性硬化患者血液内髓鞘反应T细胞多于健康人,而进展型多发性硬化患者血液内有更多β-突触核蛋白反应T细胞,且病程越长这种细胞比例越高。这提示β-突触核蛋白属于晚期自身免疫反应目标分子,这可能是因为抗原决定簇扩散现象,在疾病开始阶段免疫攻击分子,因多样化免疫反应攻击其他蛋白。这提示人类也存在类似的病理基础。
 

通常在复发缓解多发性硬化观察到白质和灰质损伤程度的不同比例,这可能反映了T细胞对不同蛋白分子的识别。使用磁共振成像参考不同的损伤部位能对两类不同类型的T细胞进行区分。分析灰质损伤特异性T细胞对理解进展型多发性硬化,寻找新的改善方法有很大帮助。
 

研究人员确定了β-突触核蛋白是导致T细胞攻击神经元的目标分子,这一发现很有意思,因为帕金森病就是T细胞攻击了其同家族的α-突触核蛋白。α-和β-突触核蛋白存在于神经组织突触连接部位,与细胞膜脂结合,具有类似调节细胞内吞功能。同为突触核蛋白家族,都成为免疫细胞攻击的目标,提示这些灰质蛋白可能在慢性炎症相关的神经退行性疾病发挥重要作用。也可能多发性硬化和帕金森病存在类似的病理基础。
 

将来研究突触核蛋白反应T细胞,包括分析免疫改善后这些细胞的功能和数量改变,以及在其他神经疾病病理过程中的作用,可能有助于寻找导致多发性硬化等神经退行性疾病背后的基础。
 

《自然》题目:β-Synuclein-reactive T cells induce autoimmune CNS grey matter degeneration
 

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