血红素是靶向药物，氢气能保护血红素

最近《自然》杂志发表一篇研究论文，发现血红素可能是一种癌症靶向药物，由于血红素已经被FDA批准用于卟啉病的改善，意味着这种过去药物有希望用于癌症改善。而且这种靶向的分子是BACH1，BACH1是一种转录因子，全称为BTBand CNC homology1，通常在(三阴乳腺癌)TNBC中高度表达，是癌症发生转移所需要的一种蛋白质。血红素具有阻断这种分子的作用，研究发现使用血红素和二甲双胍能对三阴乳腺癌产生非常理想的抗癌症效果。
 

乳腺癌是女性最常见的癌症类型，可分为腔面A、腔面B、HER-2阳性和三阴性四大类型，第四种所以称为三阴，是因为这种乳腺癌亚型的雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要改善靶点均为阴性。因为缺乏靶向药物，只能选择经典化疗药物，导致三阴性乳腺癌成为预后最差的类型。研究表明，三阴乳腺癌往往有高水平的BACH1。
 

血红素(heme)于1853年首次被结晶，现在被应用于卟啉病的改善，这种病人血红素合成缺陷。科学家们最新发现血红素是三阴乳腺癌靶向药物，不过这种药物要发挥作用，需要另外一种神药配合，这种神药就是著名的糖尿病一线药物二甲双胍。改善的基本逻辑是这样的，三阴乳腺癌往往有高水平的BACH1，BACH1是一种转录因子，具有抑制线粒体电子传递链上蛋白基因表达的作用，一般细胞上这种BACH1不表达，线粒体的电子传递功能正常，使用一些电子传递抑制剂也能产生一定效果，但是肿瘤细胞因为存在这种控制分子，导致线粒体电子传递链的功能不足，电子传递是把能量物质释放的电子运输给氧气，如果这个功能不正常，可以抑制有氧代谢，把细胞转换为无氧代谢或糖酵解模式。三阴乳腺癌存在这种机制，估计肿瘤细胞代谢模式属于无氧糖酵解模式。这正好符合著名的德国生理学家Warburg效应。
 

糖代谢有两种途径：线粒体氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳动物细胞在有氧条件下，糖酵解被抑制。然而，1920年德国生化学家Warburg发现，肝癌细胞的糖酵解活性较正常肝细胞活跃。Warburg提出，在氧气充足下，恶性肿瘤细胞糖酵解同样活跃，这种有氧糖酵解的代谢特征称为瓦博格效应，表现为葡萄糖摄取率高，糖酵解活跃，代谢产物乳酸含量高。这就是著名的Warburg效应。最新研究结果表明，三阴乳腺癌因为存在抑制线粒体氧化磷酸化的转录因子BACH1而产生这种Warburg效应。
 

如何纠正这种代谢异常，这一研究提出一种思路，就是设法将这种BACH1分子的功能阻断，研究发现血红素是这种分子的有效抑制剂。但随后发现单独使用血色素虽然能阻断BACH1，并不能产生明显抗癌效果，而根据过去经验，抗癌神药二甲双胍产生抗癌症作用需要细胞线粒体电子传递功能正常，或者具体说具有二甲双胍的分子靶点复合物I，三阴乳腺癌对二甲双胍可能就是因为线粒体功能被抑制造成，血红素阻断BACH1恢复了线粒体功能，是否给二甲双胍产生作用带来可能。研究结果发现，用血红素阻断BACH1恢复了线粒体功能，联合二甲双胍确实能产生神奇效果。
 

图 持续氧化应激导致细胞血红素被消耗，氢气可保护血红素
 

这个研究也让我联想到最近一个研究，该研究使用绿脓菌素作为工具，诱导出细胞氧化应激衰老，这种衰老的细胞内血红素水平显著下降，作者认为是细菌毒素导致氧化应激和脂质过氧化，氧化应激必然消耗许多细胞抗氧化能力，组成细胞内抗氧化的重要成分是多种抗氧化酶如过氧化氢酶、谷光甘肽氧化还原酶，许多抗氧化酶都存在血红素，氧化应激长时间过度消耗这些抗氧化酶会导致血红素的耗竭，这是血红素水平下降的原因。而使用氢气则能降低自由基水平减少氧化应激，阻断上述氧化应激导致的抗氧化酶消耗，避免细胞内血红素的消耗。
 

我们不妨这样设想，乳腺癌为什么会出现BACH1过度激活，使用血红素能纠正这种过度激活，可能的原因是细胞内存在持续过氧化应激状态。2018年有研究发现，乳腺癌发生前患者乳腺组织内存在持续的氧化应激状态，乳腺存在氧化应激状态也更容易发生癌变。类似于上述绿脓菌素诱导细胞老化的情况，持续氧化应激可能会导致细胞内血红素耗竭，而血红素耗竭导致BACH1过度激活，让细胞线粒体内电子传递链蛋白表达被持续抑制，细胞线粒体电子传递功能下降，使细胞发生从有氧代谢变成糖酵解的Warburg效应。如果这样的话，在乳腺癌发生氧化应激的过程就应该采用抗氧化应激的有效措施，例如使用给这些人吸入氢气，或用氢气进行局部敷用，甚至用一些头皮肤的措施将氢气导入乳腺组织，解决氧化应激的问题，则可能避免后期的癌变。如果已经发生了这种改变，也可以利用抗氧化恢复细胞内血红素水平，结合二甲双胍进行精准改善，当然可能不如直接使用血红素更干脆直接。
 

1.Effectivebreast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism.Nature. 2019 Mar 6. doi: 10.1038/s41586-019-1005-x. [Epub ahead of print]
 

2.HydrogenIndirectly Suppresses Increases in Hydrogen Peroxide in Cytoplasmic HydroxylRadical-Induced Cells and Suppresses Cellular Senescence. Int J Mol Sci. 2019Jan 21;20(2).
 

3.GàoX, et al. Pre-diagnostic derivatives of reactive oxygen metabolites and theoccurrence of lung,colorectal, breast and prostate cancer: An individualparticipant data meta-analysis of two large population-based studies. Int JCancer. 2018 Dec 18