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氢气医学的奠基石

一个学科或领域的发展历史往往就是由几个关键发现组成的,在现代科学发展历史上,伟大的发现大部分是用重要文献或论文的形式呈现在世人面前。重要的文献不等于引用率高,不等于国际顶级杂志,也不等于华丽的语言描述和漂亮的图表呈现。重要的科学发现多是存在于同行心目中,可以经受历史考验,真正对一个学科领域的发展做出核心贡献的文献。以下几篇研究报道属于关键发现的论文,值得大家反复阅读和思考。

氢气医学的奠基石
 

1、高压氢气改善恶性肿瘤

这是目前发现最早的关于氢气抗氧化的文献报道,这一研究早在1975年就发表在国际著名杂志《科学》上,研究内容是利用高压氢气的抗氧化作用来改善皮肤鳞状细胞癌。

这一文献发表后就被埋没,主要原因是采用的研究技术具有非常大的操作难度。把高压氢气作为一种改善疾病的手段目前仍没有太多证据。

但是这一研究仍然具有非常强的前瞻性,在肿瘤改善面临许多困难的现在,仍具有参考价值和深入研究的必要。当然目前氢气医学研究的主流方向是容易实现的小剂量效应机制和应用研究。
 

2、氢气选择性抗氧化

本文属于氢气医学领域的开山文献,从事氢气医学研究的学者必须反复阅读该文献全文。

2007年7月,日本医科大学学者在《自然医学》报道,动物吸入2%的氢气可有效清除毒性自由基,显著改善脑缺血再灌注损伤,他们采用化学和细胞学等手段证明,氢气溶解在液体中可选择性地中和羟自由基和亚硝酸阴离子,而后两者是氧化损伤的最重要介质,目前体内尚未找到内源性特异性清除途径。

因此认为,氢气改善脑缺血再灌注损伤的基础是选择性抗氧化作用。

该论文有许多研究内容并没有在正文中呈现,但这些研究内容仍非常有价值。因此,为全面了解该文献的价值和意义,对附件的内容也应该全面阅读。
 

3、氢气抗炎症作用

美国匹斯堡大学器官移植中心课题组负责人是一个日本学者Nakao,在日本医科大学的论文发表后不久,他们在国际上率先证实氢气可对小肠移植有改善作用。

这个实验室过去一直是研究一氧化碳的抗氧化效应,开展氢气相关研究有思路上的延续性和技术条件。该中心在国际上最著名的成就是关于各类器官移植的试验和应用研究,他们的研究证实呼吸2%的氢气可改善小肠移植引起的炎症损伤,该研究最重要的发现是首次清楚证明氢气具有抗炎症的效应。

当然,抗氧化和抗炎症本身存在紧密联系,甚至有人认为活性氧就是一类炎性因子,抗活性氧本身就可以抗炎症。尽管如此,从实验证据角度,这是首个获得氢气具有抗炎症证据的研究报道。
 

4、氢气通过诱导肝脏FGF21表达促进能量代谢改善肥胖

这个文献属于经典文献的原因有三个:一是文章来自首先发现氢气医学效应的日本医科大学;二是首先发现肝脏FGF21可以受到氢气的影响;三是发现氢气具有减肥效果。

研究来自日本医科大学太田成男教授课题组,发表在国际著名的《肥胖》杂志。研究的内容非常丰富,首先他们发现氢水可以促进肝脏糖原的聚集,初步可以解释为什么短时间给氢气对许多疾病具有很强的改善效果。

然后他们用缺乏瘦素受体的db/db小鼠,证明氢气可以改善Ⅱ型糖尿病,对正常高脂饮食引起动物脂肪肝也具有显著改善效果,长期饮用氢气水可以在不减少饮食饮水量的条件下降低动物体重,减少体脂肪,也就是说具有减肥作用。同时动物的血糖、胰岛素和甘油三酯都显著下降,这些效果与限制饮食的效果类似。

为了研究氢气为什么具有这些令人惊奇的减肥效果,他们采用PCR技术,发现氢气能提高肝脏的一种重要激素成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达水平,FGF21的作用是促进脂肪酸和葡萄糖的利用,他们还采用氧消耗对氢气促进代谢的效应进行了验证。

研究提示氢气可能对改善糖尿病、代谢综合征和肥胖具有潜在的价值。这个研究也再次深化了氢气医学效应的分子机制,对解释为什么氢气能改善动脉硬化、中风和神经退行性疾病有重要参考价值。该课题组发现这个效应后申请了氢气具有减肥作用的专利。
 

5、氢气生理盐水注射改善新生儿缺血缺氧性脑病

2008年,第二军医大学孙学军教授课题组率先在国内开展氢气改善疾病的研究,发表国内首篇论文证实氢气吸入对新生儿缺血缺氧性脑病的改善作用。因为动物吸入氢气混合气体所用设备的使用不便,孙学军教授课题组开始考虑如何更简便地给动物氢气,最终选择制备氢气饱和生理盐水,经过研发改进实现了氢气溶液长期保存技术,并且应用注射氢气生理盐水的方法,在国际上首次证明氢水腹腔注射对新生儿缺血缺氧性脑病的改善作用。其后与国内多家单位合作,先后证明氢气对阿尔茨海默病、急性胰腺炎、胆管阻塞后肝损伤、动脉硬化、糖尿病、视网膜病变、心脏体外保存、脑和脊髓创伤等多种损伤和疾病的改善作用。可以这么说,氢气生理盐水的研制成功地将氢气医学研究规模扩大了至少30%。尽管这一研究的内容并不复杂,也没有什么重要的新发现,许多内容都是重复吸入氢气的研究方法,但这是成功制备氢气生理盐水后的首篇研究报道,可以作为这一领域的典型论文。
 

6、内源性氢气的作用

关于内源性氢气改善疾病,比较充分的研究来自美国哈佛大学波士顿儿童医院。该研究采用刀豆素A诱导的肝脏损伤模型,分析大肠内细菌产生的氢气是否具有肝脏保护作用。该研究包含三个方面的内容。第一项研究证明抗生素降低大肠菌群数量后,动物各类组织中氢气浓度均显著下降,肝炎后肝功能相对正常组下降迅速,提示正常动物大肠菌群产生的氢气对肝脏具有保护作用。第二项研究采取抗生素加氢水口服,研究结果表明,在阻断内源性氢气产生的条件下,外源性氢气对肝脏损伤后炎症反应和肝功能下降有明显的改善作用。第三项研究采取用抗生素后补充产氢大肠细菌的方法,结果表明,抗生素造成的内源性细菌减少和肝脏损伤保护效应降低可通过补充产氢细菌恢复。这项研究非常全面地证明了大肠细菌产生的氢气的生物学效应。
 

7、氢水提高放疗患者生活质量

这是Nakao教授与日本以及韩国的学者联合开展的早期临床研究。放射改善的副作用往往给患者带来巨大的伤害,有的患者甚至因改善副作用丧失生命。这一研究首次用临床研究证明氢气对缓解癌症改善的副作用的价值。

研究选择49例接受放射改善的恶性肝癌患者,采用随机安慰剂对照方法。把氢水浓度控制在0.55~0.65mmol,以欧洲组织QLQ-C30量表韩国版作为生活质量评价方法,氧化损伤指标为患者外周血自由基代谢产物和抗氧化能力。结果发现,与对照组比较,肝癌患者在饮用6周氢水后,血液中活性氧代谢产物减少,可维持血液抗氧化能力。饮用氢水的患者生活质量评分显著提高。两组患者的肿瘤本身反应未发现不同。研究人员据此提出,日常饮用氢水可成为提高肿瘤患者放射改善期间生活质量的一项新措施,而且氢水在降低放射改善引起的氧化应激的同时不会干扰肿瘤的放射改善效果。
 

8、哺乳动物细胞可代谢氢气

氢气医学领域的一个重要问题就是缺乏氢气分子效应基础,其中一个衍生问题是氢气是否能被人体和动物细胞代谢或分解,曾经有一些这方面的研究,但都没有取得成功。这一研究通过腹腔注射氖气作为氢气在体内吸收和运输的识踪方法。体外研究则使用猪心脏细胞线粒体呼吸链中复合物I产生超氧阴离子评价氢气的抗氧化效果。

研究发现,小鼠注射氛气后生理条件下大约有10%的尔气能氧化成为水,意味着过去长期把氢气归类为惰性气体的概念是错误的,也说明氢气的抗氧化能力远超人们的想象。研究还发现,吸入纯氧能明显降低氢气被氧化的比例,这也很意外,吸入纯氧一般认为会增加氧化应激,怎么会明显降低对氢气的氧化比例?内毒素可诱导炎症反应,但氢气被氧化比例并没有明显改变,呼吸10%的低氧也没有对氢气的氧化比例产生明显改变。体外试验发现,氢气能显著降低线粒体复合物产生超氧阴离子自由基的速度。笔者认为可能是氢气作用于可产生氧自由基的铁硫簇的结果。

研究的主要结论是,氢气确实可以产生非常显著的抗氧化作用,而且本身没有任何毒性,氢气可以作为一种廉价的抗氧化剂给氧化应激相关疾病的患者使用。虽然笔者认为这一研究论文十分重要,但并没有受到氢气医学研究领域的关注和重视,甚至后来的引用情况都不乐观。不过我们仍然坚持自己的看法。除非有研究证明这个研究结果是错误的,否则这种对过去概念颠覆的研究一定非常重要。
 

9、氢水沐浴改善银屑病

2018年5月,复旦大学附属华山医院皮肤科在Scientific Reports发表研究论文,证明氢水泡浴对寻常型银屑病及副银屑病患者皮损有显著改善效果。该文研究团队阵容强大,作者来自上海市多个三甲医院,通讯作者为复旦大学附属华山医院的骆肖群教授。

氢水沐浴是一种更简单的改善皮肤病的给氢方法,具有局部高浓度、安全、无创等特点。平行对照试验的结果表明,氢水沐浴能显著改善大多数牛皮癣患者的皮肤表现。本研究受试者经历了至少4个月常规氨甲蝶呤、窄谱中波紫外光疗和维生素A改善,但没有取得效果,令人惊讶的是有6例患者能减少甚至停止药物改善。该临床研究证明氢水沐浴对银屑病患者有临床改善作用,能减少脂质过氧化,提高血清抗氧化能力。大多数受试者皮肤痒感显著缓解,这与皮肤病变改善相一致。

这一研究代表了氢水沐浴这种特定的氢气使用方法,也是来自中国学者对氢气医学的重要贡献之一。
 

10、氢气改善大肠癌患者预后

外周血中CD8+T细胞表面PD-1阳性表达数量与癌症患者不良预后存在关联,就是说血液内这种细胞数量越多患者预后越差。在利用氢气改善癌症的研究中,探讨了氢气改善对55例Ⅳ期结肠直肠癌患者外周血内CD8+T细胞表面PD-1阳性表达细胞的影响。

研究结果发现,CD8+T细胞表面PD-1阳性表达细胞是癌症患者不良预后的独立相关因素。55例晚期结直肠癌患者中,39例该细胞数量增加,经过氢气改善后,35例细胞数量下降。总生存期是指从随机化开始至因任何原因死亡的时间;无进展生存期是从随机化开始到肿瘤发生任何方面进展或因任何原因死亡之间的时间,这些都是判断癌症预后的最重要指标。研究发现,氢气改善对这种细胞比例的影响能独立预测总生存率和无进展生存期这两大临床癌症改善效果的钻石标准。结果还发现,氢气联合改善组总生存率明显高于单独免疫改善组。

这一研究发现氢气吸入能减少晚期大肠癌患者PD-1+/CD8+双阳性T细胞比例,这种改变与患者预后改善有密切联系。氢气联合PD-1抗体免疫改善能延长患者生存时间。结果说明,氢气是一种理想的免疫改善伴侣,能提高免疫改善的临床效果,延长患者存活时间。

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