氢分子如何对防治心血管病起到作用？
氢分子的细胞和分子作用机制是目前研究的热点和难点。氢分子可能通过以下 5种机制对心血管疾病起到防治作用（图1）。
FGF-21：成纤维细胞，生长因子-21；FFA：游离脂肪酸；UCP-1：联合偶联蛋白-1；VEGF：血管内皮细胞，生长因子；p-eNOS（Ser1177）：磷酸化丝氨酸1177处的内皮型一氧化氮合酶，LDL：低密度脂蛋白；Apo：载脂蛋白，PON-1：对氧磷酶-1；氧化低密度脂蛋白：氧化低密度脂蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL：白细胞介素；IFN-γ：干扰素-γ；ICAM-1：细胞间粘附。
选择性清除自由基
氧化还原稳态失衡可能源于并导致细胞损伤和组织病变。羟自由基几乎立即与生物分子发生反应，并且是自由基链反应的主要触发因素。一旦链反应发生在生物膜上，就会 对细胞造成严重损害，诱发或加重心血管慢性炎症 病变过程。Ohsawa 等指出，氢分子具有选择性抗氧化特性，可特异性中和羟基自由基和直接清除过氧亚硝酸盐。值得关注的是氢分子只清除有害的毒性自由基，而不会清除具有生理作用的有益自由基。氢分子的积累可能在脂质相中比在水相中更多，特别是在不饱和脂质区域中，这是初始链反应的主要目标。 因此，氢分子可能具有抑制链反应的优势，该链反应会产生脂质过氧化物，并导致产生氧化应激标志物，如4- 羟基-2-烯醛和丙二醛。在动物和人群样本检测中均发现氢分子干预可降低8-羟基脱氧鸟苷水平。
抗炎和抗凋亡
大量研究表明氢分子可以降低促炎症因素（包括核因子 κB［58］ 、TNF-α、IL-1β、IL-6、 IL-10、IL-12、干扰素 γ、细胞间黏附分子 1、前列腺 素E2、高迁移率族蛋白B1等）的表达。凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，氢分子通过抑制促凋亡因子 Bcl-2 相关 X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）、 caspase-3、caspase-8 和 caspase-12 的表达，并上调抗 凋亡因子 Bcl-2 来实现抗凋亡作用。也有研究表明氢分子可通过未知机制下调凋亡细胞 Bax 表达，并抑制其向线粒体转运。氢分子还可通过下调 CHOP表达抑制 ox-LDL 诱导的巨噬细胞凋亡，其上游机制可能是通过激活自噬实现的。
调节糖脂代谢相关通路
富氢水对代谢综合 征有显著的改善作用，主要通过上调肝细胞分泌成纤维细胞生长因子 21（fibroblast growth factor 21， FGF-21）并增强脂肪酸和葡萄糖消耗，因为氢分子可激活过 氧 化物酶体增殖物激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）辅激活因子 1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α），随后触发 PPARα 通 路 ，导致 FGF-21 上调 ，PGC-1α/PPARα/ FGF-21介导的级联反应增强了能量代谢，从而改善 脂肪酸代谢和葡萄糖耐受不良。氢分子利用其抗氧化 特性，减轻了活性氧诱导的肥胖小鼠白色脂肪中生物大分子损伤；同时富氢水在体外抑制 Wistar 大鼠肾匀浆中葡萄糖和α，β-二羰基化合物诱导的活性氧产生，从而减少氧化应激。氢分子还可上调生热基因解偶联蛋白 1 和血管内皮生长因子表达，促进肥胖小鼠白色脂肪褐变和棕色脂肪激活，从而延缓心血管疾病的发生发展。另外，饮用富氢水的肥胖小鼠心肌细胞内内皮型一氧化氮合酶活化（Ser1177磷酸化），进一步增强了一氧化氮的生物学活性，导致毛细血管和小动脉显著扩张，进而起到保护心脏、改善心功能的作用。
改善脂蛋白结构和功能
脂蛋白是血液循环中大小不等的脂滴，由多种脂质和蛋白成分组成。脂蛋白根据密度大小可分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、 LDL和 HDL。HDL具有许多重要功能，如促进胆固 醇的逆向运输、降低发生心血管疾病的发病风险、减 少ox-LDL、抗炎、抗血栓、增加一氧化氮产生、保护血管等作用。炎性疾病可能会增加患AS性心血管疾 病的风险，同时炎症会导致 HDL水平降低和 HDL结构改变。氢分子可改善 HDL 功能，提高LDL抗氧化应激及巨噬细胞介导的抗炎能力，抑制单核细胞与内皮 细胞对TNF的黏附，加强内皮细胞的保护作用，刺激巨噬细胞胆固醇外流，减少凋亡。HDL颗粒成分 构成相关蛋白的显著变化包括血清淀粉样蛋白A的增加，以及Apo-AI、卵磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇脂转移蛋白的减少。秦树存团队通过分离HDL进行蛋白组学分析，发现 氢分子干预可影响高脂饮食引起 的大鼠 HDL蛋白组成变化，并提高 HDL相关的对氧 磷酶 1和脂蛋白磷脂酶 A2活性，提示 氢分子可能通过 改善HDL结构成分而保护HDL功能。另外，氢分子还可 减少脂蛋白和脂蛋白靶生物膜的氧化修饰：氢分子作为穿 透性极强的小分子抗氧化剂，可以深入病灶，抑制脂蛋白氧化修饰，从而保护血管动态平衡。
氢分子直接调节生物酶活性
马雪梅团队通过氢分子减轻农药造成的脑损伤的实验发现，氢分子对线粒体有保护作用，同时发现氢分子对乙酰胆碱酯酶（acetylcho‐ linesterase，AChE）活性有影响。2014 年，马雪梅团队通过研究 AChE 与氢分子的关系，首次直接证明氢分子与生物酶的直接作用。而后吕均鸿团队以胃蛋白酶 为研究对象，采用酶法、原子力显微镜和太赫兹时域光谱进一步证明了氢分子可吸附在疏水活性中心附近， 并改变胃蛋白酶的氢键，使酶活性中心发生改变。 这是继 Ohta团队提出 氢分子与羟自由基和过氧亚硝酸根等毒性自由基直接反应的选择性抗氧化理论后，学者提出的新的氢分子直接作用靶点。
总结
氢分子具有分子量小、穿透性强、无生物毒性等理化生物特性，借助其抗氧化和调节生物酶的分子机制， 在心脑血管疾病预防和治疗方面已经获得大量数据。相信随着氢医学的发展进步，氢分子作用机制的研究将更加深 入，从实验室到临床的转化将进一步加快，更多种类的氢分子供体也将应运而生。氢分子作为心脑血管疾病预防和治疗的新手段新方法具有愈益广阔的应用前景。
