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氢气抗炎症线粒体途径假说

氢气可能通过清除过量的线粒体活性氧而抑制导致NLRP3激活的级联反应,从而抑制IL-1β和IL-18的产生,这可能是氢气对慢性炎症疾病的作用机制。虽然学术界认为氢气选择性中和羟基自由基,但之前支持这一机制的论文并没有表明活性氧一定只有羟基自由基。生物系统特别是细胞线粒体中氧化性最强的活性氧是羟基自由基。我们假设氢气中和羟基自由基导致通过抑制mtDNA氧化压制NLRP3激活(图1)。将来必须确定负责线粒体氧化具体的活性氧类型和详细分析氢气抑制线粒体氧化的分子机制。

图1。氢气通过影响线粒体活性氧的产生和NLRP3炎症小体的激活对炎症性疾病的可能作用机制。氢气能够选择性地清除线粒体内产生的羟基自由基,并通过清除过量的线粒体活性氧抑制导致NLRP3激活的级联反应,从而抑制IL-1β和IL-18的产生。NLRP3:核苷酸结合和低聚结构域样受体家族pyrin结构域3;TLR4: toll样受体4;PAMPs:病原体相关分子模式;阻尼:损伤相关的分子模式;ASC:凋亡相关的含CARD的斑点样蛋白;有限合伙人:脂多糖;线粒体活性氧:线粒体活性氧;mtDNA:线粒体DNA;CMPK2:胞苷/尿苷单磷酸激酶2。

氢气改善新型冠状病毒冠状病毒

2019年12月中国率先发现的SARS-CoV-2疫情,已成为全球大流行,截至2021年3月15日,全球感染病例超过1.2亿例,死亡260万人。在名为COVID-19的传染病中,SARS-CoV-2使用血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体作为其受体。当病毒表面的突起与宿主细胞表面的受体结合时,病毒感染就开始了。当病毒棘突与它的受体(ACE2)结合时,病毒进入细胞内的囊泡。在这些细胞内的囊泡中,病毒经历降解,遗传信息被释放到细胞质中,病毒在那里复制和繁殖。

SARS-CoV-2在细胞浆中复制引起炎症的具体机制尚不清楚,但流感病毒的外推理论可暂时用于该病毒感染过程的解释。病毒细胞质成分识别TLR7和其他传感器分子,线粒体产生大量的活性氧,包括羟基自由基。这些活性氧氧化线粒体DNA,这可能促使NLRP3级联释放促炎细胞因子。最近,Ratajczak等证实SARS-CoV-2感染诱导NLRP3过度激活可能是“细胞因子风暴”的触发因素。事实上,Rodrigues等人指出NLRP3炎症小体在SARS-CoV-2感染的患者中被激活。他们在COVID-19患者尸检时,在外周血单个核细胞(pbmc)和尸体组织中发现了活跃的NLRP3炎症小体。他们还指出,炎症小体衍生产物,包括活跃的caspase-1和IL-18在血清中与严重程度标志物,如IL-6和LDH相关。由此可见,由于氢气能抑制NLRP3到促炎细胞因子的级联释放,理论上氢气能降低SARS-CoV-2诱导的炎症反应。

在中国对90例COVID-19患者进行了一项使用氢气气体的短期开放多中心临床试验。改善组(44例)吸入氢氧混合气体(67% 氢气, 33% O2),对照组(46例)只接受标准改善(氧气改善)直至出院。结果显示,改善组在病情严重程度、呼吸困难、咳嗽、胸闷、胸痛、血氧饱和度等方面的改善均大于对照组,提示吸入含氧氢气气体是有益的。虽然吸入氢气改善COVID-19症状的机制有待进一步研究,但这些结果提示吸入氢气可能改善COVID-19引起的急性和慢性炎症等症状。

氢气改善慢性炎症

慢性炎症是许多疾病的根源。毫不夸张地说,“慢性炎症是所有慢性疾病的源泉”,由于慢性炎症参与许多疾病,如动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常、肝硬化、过敏性皮炎、哮喘、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、阿尔茨海默氏症、抑郁症、癌症等。

Arai等在1500余名长寿患者的队列研究中也研究了慢性炎症与衰老的关系。他们发现,炎症标志物与预期寿命有关,低炎症标志物的人往往比高炎症标志物的人寿命更长。因此,慢性炎症不仅与疾病有关,而且与衰老有关。控制慢性炎症是长寿的有希望策略。

现代医学无助于疾病的基本改善,因为医学是一种以改善症状为重点的靶向改善。此外,随着医学技术的发展,现代医学可以有效改善急性炎症疾病,但远不能改善慢性炎症疾病。氢气是理想的生物抗氧化剂,是上佳慢性炎症控制工具,是一种安全的医疗气体,但医学研究人员在过去并没有看到氢气的医疗应用。许多临床和动物已发表的研究论文显示氢气的疗效在改善慢性炎性疾病。但过去没有发表评论文章关注氢气的机制抑制的级联激活的抑制线粒体氧化NLRP3 炎症小体。氢气可解决包括COVID-19在内的许多慢性炎症性疾病的问题。此外,氢气可能具有控制炎症性疾病和衰老的潜力。

小结

炎症是由巨噬细胞和中性粒细胞直接响应触发刺激产生的炎症细胞因子如IL-1β和IL-18的释放引起的,是免疫系统发挥作用的关键过程。当炎症反应不受控制或过度反应发生时,由此产生的严重损伤可导致急性或慢性炎症性疾病。有报道称,线粒体相关活性氧激活NLRP3炎性小体,其刺激触发这些炎性细胞因子的产生。现代医学改善可以控制急性炎症性疾病,但不能控制慢性炎症性疾病。

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