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氢气抗氧化的临床研究

在哺乳动物细胞中,氢气分子作为一种惰性气体而被广泛接受。在一些细菌中,为了提供电子,氢气作为一种能源而被酶促分解,或者氢气是许多类型的厌氧代谢产物之一。这些反应经常通过含有电子或者镍的酶被催化,该酶称为氢化酶。哺乳动物中没有功能性的氢化酶基因。因此,在我们的细胞中,氢气曾被认为是无功能的。然而,2007年Ohsawa等研究发现,在细胞中氢气通过选择性减少强氧化剂,如羟自由基和过氧亚硝酸盐而作为一种具有改善和保护性的抗氧化剂,氢气可以抵抗氧化应激而发挥细胞保护作用。从此,大量的研究开始探寻氢气的改善和保护作用。在这些发表的文章中同时也包含了氢气在几乎所有器官中氧化应激方面的许多生物学作用。

氢气抗氧化的临床研究

1 氢气摄入的方法

1.1氢气吸入

氢气吸入是一个简单的改善方法。氢气可以通过呼吸机管路、面罩或鼻氧管被吸人。特别地,氢气吸入并不会影响血压。Ono等研究发现,吸人3 ~4%氢气后,在20分钟内,分别在动脉和静脉血中接近1O~2Ommol/I处会达到一个平台,同时吸入氢气后并不会影响生理参数,这暗示着氢气无副作用。

1.1 饮用氢水

溶解氢气(氢气溶解的水,即氢水)由于它轻便、容易摄取,并且是一种安全摄人氢气的方式,所以这种方式可能会更有优势。氢气在室温、大气压且无需改变pH条件下可以溶解于水中,直至0.8 mmol/L(1.6 mg/L)。虽然随意饮用饱和氢水比稀释氢水更有效,但是80mmol/L氢水对于改善肥胖仍然有效。氢水可以通过很多方法来制造:如在高压下将氢气注入水中、电解水产生氢气以及镁与水反应或者其氢化物与水反应。这些方法不仅限于水,还可以用于其他溶剂。氢气在短时间内会渗入到任何玻璃或塑料容器壁内,而铝制容器可以保存氢气很长时间。

1.3 氢水注射

在动物模型中,氢气以氢水的方式通过静脉或皮下注射,这样可以使氢气产生很大的功效。Nagatani等实施了一项非盲、非随机、前瞻性研究,该研究针对38例因急性缺血发作而住院的患者,在确诊为急性缺血发作后迅速给予氢气静脉滴注(200ml,2次/d)。通过该项研究的数据表明,氢气静脉滴注对于急性脑梗死患者是安全的,其中包括接受组织型纤溶酶原激活剂的患者。

1.4 氢气直接渗入

载有氢气的滴眼液是通过氢气溶解于生理盐水中而制成的,同时这种方式可以直接作用于眼睛表面。通过应用富氢水冷藏保存的方式,使氢气释放入供者心脏,这可以有效改善由冷缺血再灌注引起的心肌损伤。这个在冷藏过程中通过氢气使得器官得以饱和的策略值得深入研究,这种具有改善和保护性的策略可能会应用于移植过程中。氢气很容易渗入到皮肤中,并通过血液流动分布于全身。因此,应用含有氢气的温水洗澡也是日常生活中将氢气摄人体内的一种方法。

2 氢气的作用及临床应用

2.1 氢气的安全性

氢气足够温和,所以既不会妨碍代谢的氧化还原反应,也不会影响活性氧在细胞信号中的作用。氢气超过527摄氏度时易燃,并且氢气在爆炸范围(4 ~75 %)才会通过与氧气产生连锁反应而爆炸。因此,氢气通过许多方式摄人而被应用于医疗并不需要过多担心,因为摄人1 ~4 %氢气就会产生很大的功效。氢气即使在高浓度下也不会有细胞毒性。氢气可被用于深潜水混合气体来预防减压病和动脉气体栓塞。

2.2 氢气对缺血再灌注损伤的保护作用

氢气吸入会改善脑以及心肌梗死的缺血再灌注损伤。氢水可以保护肾脏的缺血再灌注损伤。在各种器官中,与心脏骤停后综合征相关的所有临床表现都归咎于缺血再灌注损伤,包括脑和心脏。在小鼠模型中,氢气吸人对于预后及心脏骤停后综合征引起的神经功能缺失有着大幅度改善。氢气也可以通过含氢气体或氢水以及氢气保存液来减轻各种器官移植损伤。Ono等 选取了8例急性脑干梗死患者,并将氢水和临床公认的自由基清除剂依达拉奉通过静脉注射进入体内,并以MRI作为指标与其他26例只接受依达拉奉改善患者进行比较。氢水与依达拉奉混合注射患者相对弥散加权成像、相对表观弥散系数以及其假性正常化时间都得以改善。

2.3 氢气对神经退行性变的保护作用

慢性氧化应激被广泛认为是导致神经退行性变的原因之一,包括痴呆和帕金森病。在大脑中,通过躯体束缚应激可以诱导实验性的氧化应激,并且损伤学习和记忆。此外,在海马齿状回中,神经细胞增殖通过束缚应激而被抑制。饮用氢水能够抑制该处氧化应激的增加,并保护该处的认知损伤,而且,在该动物模型中,氢水可以恢复海马齿状回处的神经细胞增殖。由于抗抑郁药可以增加成年人的神经细胞生成,因此氢水可能会应用于改善抑郁和一些精神疾病。

在帕金森病中,线粒体功能紊乱以及相关的氧化应激是引起黑质多巴胺能神经元缺失的主要原因。在帕金森病小鼠模型中,应用6-羟基多巴胺诱导黑质纹状体变性,并在进行立体定位手术的前后分别给予氢水饮用,氢水可以保护黑质纹状体变性的发生和发展。此外,在另外一个由四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型中,饮用氢水还会抑制多巴胺能神经元的缺失。在一个安慰剂对照、随机、双盲、平行对照的临床初步研究中,评价左旋多巴介导的帕金森病患者中应用氢水的有效性,受试者饮用氢水(1L/d)或者假氢水48周,氢水组患者统一帕金森病量表评分得以改善,然而在安慰剂组统一帕金森病量表评分是恶化的。尽管患者样本量少,并且试验时间短,但是有显著差异。

2.4 氢气对代谢综合征的保护作用

饮用氢水可以刺激能量代谢。氢水能有效缓解单基因遗传自然发病型糖尿病小鼠的脂肪肝以及由高脂饮食诱导的野生型小鼠的脂肪肝,单基因遗传自然发病型糖尿病小鼠是患有肥胖的2型糖尿病模型鼠。虽然单基因遗传自然发病型糖尿病小鼠并没有增加食物和水的摄入,但长期饮用氢水也会明显减少脂肪和体质量。此外,饮用氢水还会通过刺激能量代谢而降低血糖、胰岛素及TG水平。Kajiyama等进行了一项随机、双盲、安慰剂对照及交叉研究,该研究入选了3o例2型糖尿病

患者以及6例葡萄糖耐量减低患者。患者摄入氢水(900ml)或对照水8周,同时经历12周的清除期,在负电荷修饰的I DI 、致密的I DI 以及尿8一异前列腺素的改善有显著差异。在6例葡萄糖耐量减低患者中,有4例患者通过氢水将口服葡萄糖耐量试验指标改善至正常水平。Nakao等进行了一项开放性试验,患有潜在代谢综合征患者2O例为研究对象,饮用氢水8周(1.5~2.0 I /d),结果显示,尿中超氧化物歧化酶增加,一种脂质过氧化反应的标记物硫代巴比妥酸反应物降低,HDI 增加以及TC降低。Song等选取2O例患有潜在代谢综合征患者来研究氢水对于血清脂蛋白含量、成分以及生物学活性的影响特点。血清分析显示,饮用氢水1o周会使血清TC和I DI 水平减低。此外,氢水还可以明显改善:(1)LDI,氧化的保护作用;(2)抑制TNFa诱导的单核细胞对内皮细胞的黏附;(3)刺激TC由泡沫细胞中流出;(4)保护TNF诱导的内皮细胞凋亡。

2.5 抑制炎性反应

氢气能够减少由伴刀豆球蛋白A、右旋糖酐硫酸酯钠、脂多糖、全身性炎症诱导剂酵母聚糖以及多种微生物脓毒症诱导的动物实验模型的炎性反应。氢气、含氢生理盐水以及氢水会通过降低促炎性细胞因子水平来抑制炎性反应。风湿性关节炎是一种以骨和软骨破坏为特点的慢性炎症性疾病。Ishibashi等选取2o例风湿性关节炎患者,摄取含有4~5mg/I 氢气的氢水(高氢水,0.5 I /d),连用4周。结果显示,尿8一脱氧鸟嘌呤显著降低。在同一时期,C反应蛋白水平也显著降低。在清除期过后,尿8一脱氧鸟嘌呤水平和平均疾病活动性评分都较饮用氢水结束时有所降低。在第二个饮用阶段,平均疾病活动性评分也减少。所有患有早期风湿性关节炎(时间< 12个月),并且没有出现抗环瓜氨酸肽抗体的5例患者通过饮用氢水都得到了缓解,并且其中4例患者在研究结束时症状消失。因此,氢水显著改善了风湿性关节炎的症状。

2.6 氢气减轻肿瘤改善中的副作用

在小鼠中,氢气吸人和饮用氢水能够改善由抗肿瘤药物顺铂改善引起的病死率和体质量减轻,并且可以缓解其肾的毒性。尽管氢气具有预防顺铂诱导的毒性作用,但是,氢气并不会影响顺铂抵抗体外肿瘤细胞系以及体内荷瘤小鼠的抗肿瘤活性。Kang等进行了一项随机、安慰剂对照的临床研究,选取了49例因肝癌而接受放射改善的患者,饮用氢水6周(0.55~0.65 mmol/I⋯1 5~2.0 I /d),氢气能够抑制总过氧化氢水平的增加,稳定血清抗氧化能力以及改善生活质量评分。氢水可以有效预防食欲不振。2组肿瘤组织对放射改善的反应无显著差异。

2.7 氢气对皮肌炎和线粒体疾病的作用

Ito等 进行了项开放性试验,选取14例患有肌肉疾病的患者,包括肌营养不良、多发性肌炎/皮肌炎以及线粒体肌病,患者摄取氢水12周(1.0 L/d)。乳酸/丙酮酸比值、空腹血糖、血清基质金属蛋白酶3以及TG都有明显改善。在线粒体肌病中,受损的线粒体电子传递系统中敏感的生物标记物乳酸/丙酮酸比值下降了28 。此外,在皮肌炎中,代表炎症活动度的指标基质金属蛋白酶3下降了27 。随后,他们又进行了一项随机、双盲、安慰剂对照及交叉研究,该研究选取了22例患有皮肌炎和线粒体肌病患者,饮用氢水或对照脱氢水8周(O.5 L/d),在线粒体肌病中发现,通过饮用氢水只有血清乳酸明显改善,但是通过饮用氢水,线粒体肌病中乳酸/丙酮酸比值和皮肌炎中基质金属蛋白酶3也有降低趋势。

2.8 氢气减轻血液透析的影响

有研究针对8例曾进行12次血液透析患者进行了一项开放性、安慰剂对照及交叉研究,同时针对21例曾进行78次血液透析患者进行了一项开放性试验 。两项试验结果表明,应用含有氢气透析液进行持续性血液透析前后都会降低收缩压。在短期研究中,血浆甲基胍会明显减少。在长期研究中,血浆单核细胞趋化蛋白l以及髓过氧化物酶都会明显减少。

2.9 氢气对急性红斑性皮肤病的作用

Ono等应用含氢液体(O.5 I )静脉注射的方式改善4例患有急性红斑性皮肤病且伴有发热和(或)疼痛的患者,注射时间30 min,连用3 d以上。在应用氢气改善后,这4例患者红斑以及相关症状都有明显改善。总之,应用注射含氢液体的方式改善急性红斑性皮肤病并没有危及生命安全。

2.10 氢气对运动的影响

Aoki等招募了10例年轻男性足球运动员,并使他们进行运动测试并留取血样。受试对象通过交叉双盲的方式检测2次;饮用氢水或对照水1周,受试对象被要求在最大耗氧量75 时使用踏车测力计3Omin,然后在重复100个最大等速伸膝运动中测量峰值力矩和肌肉活动度。在饮用对照水受试对象中,急性运动会导致血乳酸水平增加,然而饮用氢水会在剧烈运动中防止血乳酸增加。在最大等速伸膝运动中,对照水受试对象峰值力矩也会明显下降,这表明肌肉疲劳了。

3 结语

氢气很容易被利用是因为其本身无副作用,同时氢气在涉及氧化应激和炎症在内的几乎所有病理状态中都具有强大的功效。的确,氢气在超过1O种以上的疾病中都具有显著的临床效果。虽然很多药理学药物作~用于特定的靶点,但由于氢气具有广泛性和多种作用,所以氢气似乎不同于传统药物。由于氢气本身的强大功效以及各种新概念,这将使其在很多疾病中的应用都有着强大的潜力!

文献:刘玉祥, 富路. 氢气对氧化应激影响的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志, 2017,19(9):997-1000.

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