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分子氢与健康 神奇的氢聊
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氢疗在我国的研究进展

氢气与机体的正常生命活动以及多种疾病的发生发展皆密切相关。氢原子是生物界赖以生存的物质一—水的重要组成部分。而在疾病领域,美国科学家于1975年首次在《科学》杂志刊文指出,连续14天呼吸8个大气压的氢气,实验动物的皮肤恶性肿瘤可得到显著缓解,这一结果代表着氢气首次在医学界崭露头角。但限于呼吸高气压氢气需要大型设备这一技术性难题,氢气在医学中的应用没能引起足够重视。2007年,日本科学家Ohsawa教授在《自然·医学》中指出,动物吸入2%的氢气可显著改善脑缺血带来的脑损伤。究其机制,氢分子可溶解在液体中并选择性中和氧化损伤中最重要的两个介质——羟自由基和亚硝酸根离子。这一轰动性的研究重新将世界的目光拉回到这个小小的分子身上。自此,经过国内外科学家们的不懈努力,氢气的研究成果如雨后春笋般涌现于多种疾病领域。据统计,氢分子在医学领域研究的相关论文已达1200余篇,其中中国学者发表论文高达500余篇,约占全球论文总数的一半。
 

十多年来,国内氢分子研究发展迅猛。目前,我国已有上百家研究机构,如复旦大学、上海交通大学、海军军医大学、空军军医大学、首都医科大学、北京协和医院等,正在生物医学的不同领域开展氢分子医学相关研究,并在各自的特色领域中取得了诸多成果。本节将从以下两方面带大家走进氢分子之旅:氢气改善机制研究进展和氢气在临床中的应用及其作用机制。
 

氢气改善机制研究进展
 

氢气改善疾病主要基于其内源性抗氧化、抗炎症和抗细胞凋亡等作用。氧化损伤是癌症和纤维化等复杂疾病中机体炎症反应和细胞凋亡的始作俑者,因此氢气的抗炎症、抗细胞凋亡效应与其抗氧化作用密切相关。
 

(1)氢气的选择性抗氧化能力是其发挥活性的基础:羟基自由基(·OH)和过氧化亚硝酸离子(ONOO)是两种具有细胞毒性的强氧化剂,可攻击机体内核酸、脂质和蛋白质,导致DNA断裂、脂质过氧化和蛋白质失活。氢气可中和这两种强氧化剂,且氢气的抗氧化功能具选择性:它主要中和具细胞毒性的自由基,但并不清除体内生理功能所需的氧化应激产物。正常情况下,机体依靠抗氧化系统维持自由基的代谢平衡;但当自身稳态遭到破坏时,有害自由基则不能被及时清除从而对机体造成损害;而氢气就是这种恶性自由基的“克星”。氢分子具有扩散能力强、易穿透细胞膜和线粒体膜等生物膜结构、中和羟自由基的特点,可使细胞免受氧化应激导致的损伤。
 

氢气作为新型抗氧化剂,与传统的维生素C、β胡萝卜素、卵磷脂等抗氧化物质相比,具备更多优良特质。氢气的安全性、不清除正常生理需要的自由基等特质,为氢气贴上了绿色抗氧化标签。
 

(2)氢气的抗炎特性及机制:一篇发表于2001年的研究发现,吸入氢气改善寄生虫引起的肝脏炎症有效果,这是氢气首次被发现具有抗炎特性。此后,氢气的抗炎机制也逐渐被揭示:氢气可抑制关键炎症信号通路MAPK和核因子KB(NF-KB)的活性,减少炎症分子白细胞介素1和6(IL-1、IL-6)、肿瘤坏死因子Q(TNF-a)、高迁移率族蛋白1(HMGB-1)、NF-cB和前列腺素E2等促炎因子的表达水平,从而进一步抑制氧化应激诱导的炎性组织损伤。在机体中,氢气抗炎特性可体现在“抗组织损伤”“缓解风湿类慢性炎症疾病”及“改善中枢神经系统炎症”等三个方面。
 

综上,氢气具有明确的抗炎作用,且不存在激素和非甾体类药物的不良反应,使得氢气在慢性炎症性疾病中有巨大应用潜力,可以为人类控制慢性炎症性疾病发挥作用。
 

(3)氢气具有抗细胞凋亡作用:一方面,氢气可以抑制促凋亡因子表达,如B细胞淋巴瘤相关的X蛋白、caspase-3、caspase-8和caspase-12;另一方面,氢气也可上调抗凋亡因子,包括B细胞淋巴瘤-2因子。此外,氢气还可通过调节特定信号通路等间接过程来抑制凋亡。因此,氢气通过直接或间接阻断细胞内凋亡与炎症信号等通路,减轻氧化应激所诱导的细胞凋亡,增加抗凋亡蛋白的表达,促进细胞增殖,延缓衰老。
 

氢气在疾病改善中的神奇疗效
 

氢分子作为一种疾病改善分子,其独特的优势在于安全性、有效性、便利性和充足性。上文已经阐述氢气可以通过抗氧化、减少细胞凋亡、抑制炎症反应等发挥对各种疾病和损伤的改善作用。氢气医学发展至今,无论从基础到临床还是从研究到应用,都取得了十分显著的成果。1%~4%的氢气具有很强的疾病改善功效,它能穿透生物膜到达细胞核和线粒体,并且可以通过气体扩散穿透血脑屏障从而快速抵达病灶,这是多数抗氧化物质所不具备的特征。此外,组织内的氢气浓度易于检测,通过使用电极测量可以轻松实现对H2扩散的实时监测。氢气给药已在多种疾病模型和人类疾病中显示出预防及改善效果,国内在一些疾病中也进行了一些临床及基础研究。
 

(1)氢气在中枢神经系统疾病改善中的作用:氢气是分子量最小的气体,可以通过气体扩散的方式进入血脑屏障,因此在神经系统方面功效不错。2007年,Ohsawa发现吸入氢气可显著减小局灶脑缺血大鼠模型的血栓体积。此后,各国学者相继发现氢气可改善神经性疾病,如帕金森病、阿尔茨海默病等。
 

山东第一医科大学研究团队发现,氢气对新生儿的缺氧缺血性脑病具有保护作用。研究者针对40名出生两天后患有缺氧缺血性脑病的新生儿给予富氢水改善。临床结果显示,每天口服富氢水,连续服用10天后血清中特异性烯醇化酶、IL-6以及TNF-a均有不同程度降低,表明氢气对新生儿的缺氧缺血性脑病具有保护作用。动物模型中,我国学者发现注射富氢生理盐水对大鼠全脑缺血再灌注(I/R)具有神经保护作用。氢气在免疫系统中也具有重要的作用,如富氢生理盐水可以上调调节性T细胞(Treg)数量以及下调miR-21、miR-210和NF-dB的表达。再灌注24小时和96小时后大鼠脑部海马区miR-21、miR-210表达均显著增加,而Treg数量在每个时间点均有所下降;相反,采用富氢生理盐水处理后miR-21、miR-210表达在各个时间点均显著下降,同时Treg数量有不同程度增加。因此,富氢生理盐水处理的大鼠脑复苏机制可能与Treg数量上调相关。氢气作为一种新的高效抗氧化剂,对脑卒中、脑缺血/再灌注损伤、新生儿缺血缺氧性脑病、蛛网膜下腔出血、脑创伤、神经退行性变、CO中毒性脑病等神经系统疾病具有保护作用。然而也有一些矛盾的结果显示,氢气对急性脑缺血的大鼠改善效果不佳,这可能与大鼠的年龄、疾病模型的阶段、氢气的浓度以及氢的暴露时间有关系。对于这样一个对神经系统多种疾病具有普遍改善效果的气体,其使用时间、浓度、次数可能会成为今后研究的重点。
 

(2)氢气在心血管系统疾病改善中的作用:心血管疾病是我国疾病相关死亡的首要因素,加强心血管疾病的改善,降低心血管疾病的病死率,提高心血管疾病患者的生活质量是改善的首要目标。研究表明,氧化应激参与心血管疾病的病理过程,与高血压、心脏缺血再灌注损伤、心肌肥厚、动脉粥样硬化等许多心血管疾病的发生发展有密切关系。氢气能够选择性降低活性氧簇,具有抗氧化和抗凋亡等作用,因此氢气在心血管疾病中具有重要改善作用。
 

心脏重构是各种原因引起的心肌损伤或血流动力学改变所致的应激反应,可导致心脏大小和形态发生变化。王强等人研究发现注射富氢生理盐水可以改善心肌梗死小鼠的心脏功能,缩小梗死范围,抑制非梗死心肌细胞的肥大和间质纤维化,增强心肌超氧化物歧化酶的活性,降低丙二醛及TNF-a、IL-1β、IL-6等炎症因子,从而逆转心脏重构。
 

注射富氢生理盐水、吸入氢气和饮用富氢水都可在不同程度上降低体内或体外的炎症因子和凋亡因子,同时清除氧自由基,减轻心肌损伤,逆转心脏重构,改善心脏功能,对心血管疾病改善具有重要意义。
 

(3)氢气在消化系统疾病改善中的作用:肝脏可分泌胆汁,将大分子的脂肪逐步分解为小分子的脂肪:同时可调节蛋白质、脂肪和碳水化合物的新陈代谢,具有解毒、造血和凝血等功能,对人体具有重要作用。2001年,法国潜水医学家Gharib等人证明,呼吸810.2kPa高压氢气可改善肝血吸虫感染引起的炎性反应,首次证明氢气具有抗炎作用,并提出氢气与羟自由基直接反应是改善炎症损伤的基础。国内研究发现富氢水能够显著缓解乙肝患者中的氧化应激。该试验募集了60名乙肝志愿者,每天口服富氢水1200~1800mL,2次/日。6周后试验结果发现,口服富氢水导致氧化应激水平降低,过氧化物歧化酶和谷胱甘肽转移酶上升,黄嘌呤氧化酶则降低,肝脏功能得到改善。
 

此外,我国学者发现富氢水可改善对乙酰氨基酚对小鼠产生的肝毒性。研究者采用小鼠腹腔注射亚致死剂量500mg/kg的对乙酰氨基酚,形成急性肝损伤模型,之后按5mL/kg剂量每天2次腹腔注射富氢水,持续注射3天。结果发现富氢水可显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度,且肝脏坏死面积显著降低,由36.87%的损伤面积降低至27.73%,血液中丙二醛浓度降低了37%,关键抗氧化物超氧化物歧化酶(催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢)升高24%,谷胱甘肽升高76%,炎症相关因子TNF-a、IL-6显著降低。综上所述,针对对乙酰氨基酚诱导的肝脏损伤,富氢水可以通过抑制氧化应激和炎症反应促进肝脏再生,降低药物对肝脏的损伤。因此,富氢水在降低由对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤中具有重要改善价值。
 

此外,氢气可降低辐射对肝癌患者的肝脏损伤,缓解梗阻性黄疸引发的肝损伤。氢气还可改善其他消化器官的功能,如降低缺血再灌注对肠道造成的损伤和收缩功能障碍、缓解阿司匹林诱导的胃部损伤等。
 

综上,氢气对于消化系统的一系列疾病具有重要改善价值。吸入氢气与静脉注射富氢生理盐水可以绕开人体消化系统,使氢气尽快发挥作用,而饮用富氢水则首先要经过消化系统。已有研究表明,胃肠道菌群对各种疾病都存在重要作用,但富氢水对消化系统的酸碱性以及肠道菌群的影响仍不清楚,这或许会成为未来的一个热点研究方向。
 

(4)氢气在呼吸系统疾病改善中的作用:氢气对多种呼吸系统疾病具有改善作用。国内学者报道氢气对败血症相关的肺损伤有保护作用。败血症是一种由于感染导致的致命性全身炎症反应,超过50%的败血症患者在接受改善后出现急性肺损伤;而败血症小鼠接受氢气改善后生存率显著增加。进一步研究发现,氢气可通过升高血红素氧合酶1及上游转录因子Nrf2来降低HMGB1表达,进而缓解肺部损伤,即氢气能够通过调节败血症小鼠体内炎症因子HMGB1的释放从而有效抑制败血症引发的肺损伤。广州国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的一项自身对照研究结果显示,吸入氢一氧的混合气体,可增加急性支气管狭窄患者的进气量且无其他不良反应。在许多关于氦气(He)的研究中发现,吸入氦气可以改善急性上呼吸道阻塞。从机制上看,气态的He比空气的密度小许多,因此雷诺数也低很多。当它通过狭窄的气道时,较低的密度引起了较低的湍流和气道阻力。而氢气与氦气具有相似的分子量及物理特性,因此从物理学角度来看,吸入富含氢的混合气体也可降低气道阻力,缓解气道狭窄患者的呼吸困难。在这项自身对照研究中,吸入空气与氧气,则没有这种明显的效果,因此吸入氢气对支气管狭窄患者是有益的。此外,氢气吸入有助于降低呼吸道炎症水平,能够有效改善环卫工人咳嗽等呼吸系统症状。此外,使用富氢水盥洗对鼻炎也有一定的改善效果,其机制仍与氢气选择性地中和羟自由基和过氧亚硝基阴离子有关。
 

目前,多项研究证实,氢气对急慢性肺损伤具有保护作用,但氢气作用于肺损伤的具体机制,以及其作用是否存在组织特异性等问题仍需进一步阐明。此外,氢气改善呼吸系统疾病的临床研究数量仍然较少,因此将氢气直接应用于临床改善仍面临诸多挑战。
 

(5)氢气在皮肤疾病改善中的作用:皮肤直接与外界环境接触,具有保护、调节体温和感受外界刺激等作用。作为人体的第一道屏障器官,皮肤保护人体免受外界感染,对人体抵御外界环境具有重要作用。
 

复旦大学附属华山医院皮肤科骆肖群教授报道,氢气是一种新的、安全和有效的方法,可辅助改善由条件致病菌引起的慢性炎症性皮肤溃疡。患者最初出现5厘米×8厘米的溃疡,局部病原体培养物显示为互隔交链孢霉感染;患者采用富氢水局部湿敷改善一个月后,伤口显微镜检查显示真菌和细菌培养均为阴性,溃疡在十周内愈合。另一名患者出现由嗜水气单胞菌感染而引起的溃疡,骆教授给予患者每天两次湿敷富氢水,每次两小时,溃疡在十周内痊愈。(具体见“二氢疗临床实录”中第34~35页“病例1”及“病例2”)同时,氢气对慢性皮肤疾病银屑病也具有辅助改善作用。与对照组相比,患者接受8周氢水浴改善后,24.4%患者银屑病区域严重程度指数评分有75%的改善,同时瘙痒程度也得到显著改善。
 

此外,国内学者发现氢气对急性放射性皮炎有缓解作用。放射改善是目前恶性肿瘤的常用改善方法之一,但放疗同时也会导致一系列的副作用,例如放射性皮炎等,这些副作用对放疗的进一步实施以及患者的生活质量产生很大的影响。放射性皮炎主要影响基底层细胞,而基底层细胞的辐射损伤主要由电离辐射产生的自由基和活性氧所致,导致其DNA受损,分裂减慢,因此接受放疗剂量越高,受到的破坏越严重;同时皮肤接受高剂量的放疗,则会引起脱屑、溃疡及坏死,从而引起皮肤干燥、萎缩及纤维化等一系列副作用。由于氢气具有较强的抗氧化效应,能够选择性清除自由基·OH及ONOO,是否能够缓解上述放疗后产生的一系列反应需要进一步探究。研究者分别对大鼠进行了体内外实验:首先对大鼠在照射前给予或不给予皮下富氢溶液注射,其次对大鼠头颈部区域单次或分次进行照射,结果显示氢气降低了皮炎的严重程度,加速了组织的恢复,并且降低了单剂量15Gy或20Gy辐照后大鼠体重减轻的程度;但对于更高剂量25Gy的辐照所造成的不良反应没有显著效果。同时,在体外对人皮肤表皮的角质形成细胞进行辐射,然后进行细胞活力、细胞凋亡以及生化检测,结果显示氢气可以保护角质形成细胞免受辐射诱导的电离损伤。
 

目前国内外用于局部皮肤辐射防护的药物较多,其中包括中药类、激素类、巯基化合物类、抗生素、维生素、消毒剂等,但这些药物共同的特点是副作用大、防护效价低、费用高,而富氢溶液对人体基本无副作用,而且已经被证实具有良好的辐射防护作用。因此,可将富氢溶液作为潜在的皮肤辐射防护剂。
 

(6)氢气在肿瘤疾病改善中的作用:恶性肿瘤是全球主要死亡原因之一。尽管各种恶性肿瘤改善方法(如外科切除、局部消融改善、动脉化疗栓塞、放疗、系统性化疗等)发展迅速,但仍存在临床疗效欠佳、5年生存率低等问题。随着对氢气研究的深入,其对包括恶性肿瘤在内的多种疾病的改善作用日益受到重视。一项有关结直肠癌的临床对照研究结果显示,患者每天摄入1000mL的富氢水可以减轻肝损伤。在另一项细胞实验中,周晓等人发现氢气对人原代大肠腺癌细胞生长具有一定的抑制作用。研究者们收取30例大肠腺癌患者经手术切除的肿瘤组织标本,经胰蛋白酶消化后进行原代细胞培养,在加入氢气培养后,细胞凋亡率升高,提示氢气对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。虽然恶性肿瘤常无法治愈,但大量研究提示氢气对多种恶性肿瘤具有潜在的预防、改善和缓解作用,氢气不仅能促进结肠癌细胞凋亡,联合化疗药物5-氟尿嘧啶使用时更具有协同改善作用,也被证实可以缓解顺铂所致肾脏毒性而不影响其抗肿瘤效果。氢气可以缓解肝癌患者放疗不良反应,在不影响放疗效果的基础上,提高肿瘤患者生活质量。
 

氢气的应用为恶性肿瘤的改善提供了新的思路,氢气与其他药物的联合使用可以改善患者的生存情况,提高患者的改善效果。在有关氢气联合改善的研究中,其抑制化疗药物或放疗的毒性以及抑制肿瘤细胞的生存是两个重要的研究方向,但详细的分子机制并不清楚,这些或许会成为未来的研究重点。
 

(7)小结:氢气被用于改善疾病的可能分子机制包括其选择性抗氧化作用、调节基因表达及调节信号通路等,我们对这些作用机制进行基因和蛋白水平的进一步分析,发现了氢气改善疾病的潜在靶向分子。此外,需明确氢气改善疾病的确切机制,如氢气如何清除羟自由基,如何参与细胞信号转导和激活,如何减少炎症等。需要确定氢气在各种疾病模型中特定的疗效浓度,以及最佳的应用方案。除上述疾病外,氢气对泌尿系统、生殖系统等具有一定的保护作用。
 

总之,氢疗作为一种疾病改善手段,具有安全、有效和便利等独特的优势,对人体几乎不存在毒性,因此氢医学具有十分巨大的应用潜力。
 

氢分子医学临床应用的现状和展望
 

经过十多年的研究,氢气在临床改善及基础研究中积累了大量的数据,也取得了很大的进步,但目前仍然存在很多未知内容。
 

(1)氢气具体的作用机制及其分子靶点:氢气对各种细胞受体、细胞膜层次、蛋白酶活性、蛋白合成和基因表达调节等各层次上的作用靶点,尤其是外源性氢气的作用机制以及直接作用靶点等尚待阐明,仍需要通过细胞和分子层面,利用生物化学方法或生物物理学方法进行研究。
 

(2)比较并寻找氢气理想使用方法:氢气利用的方式多样,如饮用富氢水、氢水泡浴、吸入氢气、注射富氢生理盐水、服用某些药物、利用肠道细菌产生氢气,还可直接利用某些释放氢气的材料以获取氢气等,但不同氢气的利用形式对氢气的改善效果有较大的影响。因此,比较并寻找氢气理想使用方法的研究,或许对未来氢医学的临床应用可以提供重要的参考价值。
 

(3)细胞水平的氢气浓度分析:这是其作用机制研究的一个重点,氢气的扩散能力非常强,但是如果要深入理解氢气的效应基础,必须了解氢气在组织和细胞内氢气的浓度,以控制氢气浓度进行精准的实验,因此需掌握氢气在各种组织细胞内的变化规律,对检测手段进行优化和提高。
 

(4)如何降低纯氢造成的干扰:纯氢气吸入安全性高,但吸入量过大可造成氧分压下降,例如纯氢气不能用于肺活量低的儿童和肺功能障碍的患者,因此如何降低纯氢气造成的干扰仍需进一步研究。
 

(5)氢气防治癌症的基础研究和临床研究:氢气抗炎症、抗氧化的特性,给各类上皮不典型增生、结肠炎和肝硬化等肿瘤易发患者提供了重要工具以预防癌症发生,该方向的基础研究和临床研究都非常值得重视和期待。对癌症患者,放射、化学、靶向和免疫改善等都存在严重的副作用,而氢气对这些副作用的缓解非常值得研究,同时应该进一步明确氢气干预是否会干扰这些改善的效果。对晚期癌症患者,氢气改善在改善患者生活质量、延长生存时间等方面也值得期待。
 

目前发现氢气在体内几乎所有器官中均具有生物学功能,并可在多种疾病的改善和预防中发挥作用。虽然基础研究取得了一定进展,但其作用机制及其靶点仍需深入阐明。目前,有关氢分子介导信号通路的研究尚处于探索阶段。同时,氢疗应用于临床仍面临诸多挑战,例如需要更多大样本的前瞻性研究以进一步明确氢气保护的作用机制及潜在的副作用;解决不同病种中氢气的给予方式、最佳浓度及时间等问题,及如何控制氢气吸入量,减少设备、环境及个体因素的影响;需要更多的分子生物学实验、动物实验、临床试验来进一步证实氢气的作用功效,从分子水平了解其发挥作用的机制;研究氢气的药代动力学,包括合适的剂量、最佳给药时间、最佳给药途径等。

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