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分子氢与健康 神奇的氢聊
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氢分子在生理和病理条件下的作用

既然体内可以存在氢气分子,那么它们有何作用呢?我们可以从两个方面来看,即在正常生理状态下的作用和在病理生理状态下的作用。前者,氢分子通过多种机制维持机体的平衡,保持细胞健康;而后者则根据具体病理类型发挥不同的作用,其主要机制在于与氧化活力较强的分子作用,下调相关信号通路及其下游分子活性,从而抑制多种病理损伤机制,如过强的炎性反应。此外,对于其他重要的细胞活动,如细胞周期调控,也有关于氢分子作用的研究报道,我们将在后面的具体疾病中提及。而氢分子对于机体正常的生理作用,以物质和能量代谢为例,从内外环境调控、细胞保护、免疫系统调节、神经系统及激素调节,以及对细胞基因的调控等方面来分别说明。
 

在生理状态下,我们机体会对自我进行精确的调控,在细胞内分子层面,这些调控一般依赖于具有生理活性的分子将信号传递,如我们常见的钙离子信号(通过细胞浆内钙离子的浓度改变而产生一系列信号)、cAMP(环磷腺苷,细胞内重要的第二信使,感受外界信号,调节细胞生理功能和能量代谢等)等。而这些过程中,多伴有氧化还原反应的产生、电子的转移,它们是我们生长、发育、细胞分化和增殖等正常的生命活动过程。外源性物质的介人往往会干扰这个过程。但我们的机体和细胞不是与外界隔绝的,它依赖于内外环境的变化而做出相应改变,比如,饮食后体内的营养物质浓度发生变化,机体需要调动不同细胞进行应对,如对糖的利用或储存,以维持血糖稳定和能量供给的平衡。有时候,我们会吃得多一点,能量过剩,肝脏和肌肉就把多余的单糖以糖原形式储存起来。这些生理性调控悄然无息地发生,保持我们的健康,不对机体产生损害。如果此时变化超过我们的机体调控能力,就可能会产生损害。在正常生理条件下,氢分子因为其温和的特性,不容易参与这些过程。反而当内在物质和能量代谢过度时,它可以消耗掉一部分过度产生的氧化活性物质,维持细胞生理稳定。氢气对摄食和能量的代谢调节作用已经被证实,饮用富氢水能显著改善2型糖尿病小鼠脂肪肝,而且长期饮用可明显控制脂肪和体重,降低血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平。其作用机制可能是氢气促进了成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor21,FGF21)的表达。
 

氢分子对多种细胞的保护作用被大量报道,这些细胞包括不可再生的终末分化细胞,也包括一些具有分裂能力的组织细胞,如神经元、心肌细胞、肝细胞、各类单核巨噬细胞等,其发挥作用的机制主要在于:①去除氧化呼吸链产生的过多自由基(如羟自由基)产生的直接损伤作用;②去除外源的高活性氧化物诱发的损伤作用,如亚硝酸盐;③通过调节内源性抗氧化通路,如核因子红细胞相关因子2(nuclear factor erythroid-related factor 2,Nrf2)等途径,增加内源性抗氧化物质,如上调超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase)等,以抑制氧化应激反应;④可促进Bel-2和Bel-xL等抗凋亡因子的表达,抑制级联反应中caspase-3、caspase-8和caspase-12等凋亡蛋白的表达,起到抵抗细胞凋亡的作用;⑤模拟B,肾上腺受体激动剂作用,发挥细胞保护作用。当然,对于不同来源细胞的更多的保护性效应和相关机制也不断被人们发现和证明。
 

另一个典型的例子,与我们机体的免疫相关。我们知道免疫系统对机体内外潜在危害时刻进行监视和调节,这个过程免疫系统会对免疫细胞进行调控(如促进特异性免疫细胞增殖),后者则对效应细胞进行管理(如杀死被感染的细胞,促进衰老的细胞有序死亡)。
 

这个过程需要细胞内外信号进行所谓生理调节,当免疫系统进行调控时,往往会使得这些信号过强或者过弱;此外,除了靶细胞外,周围细胞也可能会被波及——这个时候如果出现病理损害,就是我们常说的免疫病理损伤。这种病理损害没有达到一定程度时,不易被我们察觉,但已经发生。而氢分子会巧妙地参与到这种调节过程中。当免疫反应过强或影响周围正常细胞时,氢分子如同缓冲装置,平抑了这种危害,维持免疫细胞正常的生理作用。而免疫反应过弱或者不足时,氢分子则相对显得有些“惰性”,使得它不会干扰这个过程。实验证明,氢气分子可以通过多个途径调节免疫反应,包括抑制促炎因子和炎性因子,如TNF-a、IL-1B、IL-6、IL-12、CCl.21和IFN-y等的表达。此外,氢分子对免疫细胞有保护作用,可抑制因细胞损伤引起的免疫功能低下,从而通过正反两方面平衡机体免疫状态。
 

在人体中,神经网络和激素调节与我们生命活动的诸多方面密切相关,这也是一个精密复杂的调控网络,在其中,诸如蛋白和RNA等大分子、离子和活性气体(NO、H2S等)等小分子、各类不同来源的神经递质(5-羟色胺、y-氨基丁酸等),都发挥着各自不同的重要作用。而下游的各类激素,更可以通过分泌、自分泌、旁分泌途径,直接调节我们机体靶器官的多种生理过程。研究发现,氢分子在这个过程中可通过多途径、多机制发挥调节作用,主要包括抑制神经系统NOS的合成,激活星形胶质细胞和小胶质细胞,激活视神经的Muller细胞,增加残存听毛细胞的数目,促进多种神经递质的合成和释放,上调代谢相关的激素水平等效应。这些观察性发现,对于探索氢分子在神经发育、神经退行性变、激素相关疾病中的作用提供了线索和证据,也为利用氢分子对这些疾病进行干预提供了理论依据。还有一点值得注意的是氢分子在发挥这些作用时,可以轻松透过血脑屏障到达中枢系统,这个优势也是其他药物无法比拟的。
 

此外,最近研究发现,氢分子可以直接或间接调节基因的表达,调节细胞重要的信号通路,如抑制细胞分裂、生长相关的Wnt/B-catenin信号通路的过度激活。机制在于:①氢分子可以调节基因表达的调控分子,如如NF-xl3,这类核因子的进出核及它们与基因的结合,决定了对应的基因是否能被表达;②氢分子可以调控基因组DNA上的修饰和组蛋白的修饰(称之为表观调控),它可以长效地影响基因的转录;③氢分子还可以作用于线粒体,特别是在线粒体应激时,它可以去除过多的自由基,维持线粒体的膜稳定性,减弱由此导致的下游信号过度活化(称之为线粒体来源的信号活化)。
 

所以,在生理状态下,氢分子可以维持着机体细胞生理反应强度,调控内外环境引起的细胞信号过度“波动”,使得这个过程温和可控。
 

我们在理解了氢分子的正常生理作用后,对于其在机体和细胞病理状态下的作用就比较容易理解。首先,氢分子可以清除超过生理阀值的过度反应。所谓“过犹不及”,我们机体在生理性调节中,有时候因为调节过度往往导致病理性变化产生。原因在于机体产生活性较高或者数量过剩的生物分子(如各类氧自由基),并对机体产生明显的病理损害。如能量过剩导致的肥胖等代谢疾病,细胞增生过度导致肿瘤和纤维化等增生性疾病,免疫过度导致自身免疫及免疫病理损伤,细胞程序性死亡过度导致组织器官受损,持续炎症反应加速组织细胞衰老,等等。在这种状态下,氢分子可发挥其独到的优势,清除过度的活化物质,让生化反应限制于特定范畴内。此外,在疾病状态下,机体产生了一些特有的活性物质,这些物质可以是机体损伤后的产物(类似细胞产生的垃圾),也可能是为对抗内外环境改变而产生的活化物质,如炎性因子、杀伤性T细胞等。它们需要被尽快清除,或行使完功能后尽快回归正常。此时,氢分子可充分发挥其“抑制”作用,阻止危害过度化。至于氢分子在不同病理状态下的作用,将在以后各章节中具体探讨。
 

(赵超 复旦大学教育部/卫生健康委/医科院医学分子病毒学重点实验室)

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